научная статья по теме ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ: ОТ НЕЙРОНОВ И ГЛИИ К ЦЕЛОМУ МОЗГУ; НОРМА, ПАТОЛОГИЯ И КОРРЕКЦИЯ Биология

Текст научной статьи на тему «ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ: ОТ НЕЙРОНОВ И ГЛИИ К ЦЕЛОМУ МОЗГУ; НОРМА, ПАТОЛОГИЯ И КОРРЕКЦИЯ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 2, с. 37-53

УДК 612.3

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ: ОТ НЕЙРОНОВ И ГЛИИ К ЦЕЛОМУ МОЗГУ; НОРМА, ПАТОЛОГИЯ И КОРРЕКЦИЯ

© 2012 г. Ю. И. Зильбертер, Т. М. Зильбертер

Институт системных нейронаук, Марсель, Франция Консультационная фирма, Инфотоник, Стокгольм, Швеция, Интота, Миннеаполис, США

В обзоре пересматривается эксклюзивность роли глюкозы как энергоносителя на нейрональном и системном уровнях энергетического гомеостаза. Приведены современные данные о качественном составе пула энергетических субстратов и рассматривается роль субстратов, альтернативных глюкозе - в основном лактата и кетоновых тел, в обеспечении энергетического гомеостаза. Обсуждаются существующие гипотезы внутриклеточного и нейроастроцитарного шаттлов лактата и нейроастроцитарного шаттла кетоновых тел, эгоистического мозга, гомеостатического и негомео-статического компонентов цепей энергоснабжения. Рассматриваются методологические проблемы и прикладные аспекты энергетического гомеостаза мозга. Предположены подходы к применению энергетических субстратов для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний.

Ключевые слова: энергетический гомеостаз, энергетический метаболизм, энергетические субстраты, глюкоза, лактат, пируват, кетоновые тела, бета-гидроксибутират, нейрональная активность, системный гомеостаз мозга, астроцитарно-нейронный шаттл лактата, мозговой эгоизм, негомео-статическое регулирование.

ВВЕДЕНИЕ: ПЕРЕСМАТРИВАЯ РОЛЬ ГЛЮКОЗЫ

В последнее время канонический взгляд на глюкозу как на эксклюзивный энергетический субстрат (ЭС), обеспечивающий работу нейронов, кардинально меняется, и на смену приходит новая концепция гибкого и сложно организованного взаимодействия ЭС, образующих динамический пул. Согласно этой концепции, глюкоза по-прежнему рассматривается как абсолютно необходимый мозгу энергоноситель, однако регуляция ее метаболизма на всех уровнях энергетического гомеостаза теперь представляется сложнее, чем раньше.

Так, пересмотр эксклюзивности глюкозы как нейронального ЭС совпадает с пересмотром ее роли как основного макронутриента в системе целого организма. С другой стороны, данные об особой роли углеводов в негомеостатической регуляции долгосрочного энергообмена, ее генети-ко-эволюционные истоки и дезадаптированность в ускоренно меняющихся современных условиях позволяют объяснять многие клинические феномены. Более глубокое понимание расстановки сил в области специфических ролей различных ЭС обещает дать свои плоды как в теоретическом, так и в прикладном аспектах. Это может оказаться новым подходом, например, в области лечения нейродегенеративных заболеваний.

МИКРОУРОВЕНЬ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА

Состав пула ЭС в мозге. Известно, что не только глюкоза, но и другие ЭС утилизируются тканями мозга [33, 94]. В 1967 г. Оуэн с соавт. [116] показали, что мозг человека метаболизирует кетоновые тела (КТ) [50, 118, 167], это было подтверждено и последующими публикациями [111, 133]. Недавние результаты выявляют важную роль лактата как оксидативного ЭС в нервной ткани [9, 21, 144], а в мозге человека была прямо продемонстрирована аэробная утилизация лактата как ЭС в цикле Кребса [43]. Важно заметить, что состав пула ЭС в мозге варьирует в зависимости от возраста, энергозапросов, физиологического состояния, фактического наличия ЭС и видовых особенностей метаболизма [12, 21, 34, 126, 133, 143, 156]. В развивающемся незрелом мозге такая вариабельность выражена особенно ярко [12, 34, 53, 111, 133, 164].

Лактат - это основной ЭС оксидативного метаболизма плода [105, 164]. Этот ЭС остается главным во время, а также непосредственно после родов [105, 106, 164]. Как только новорожденные получают доступ к материнскому молоку, основным ЭС (у крыс, на которых были получены осно-вые результаты) становятся кетоновые тела (КТ) [111, 133]. В постнатальном периоде утилизация

глюкозы мозгом составляет только 20% таковой у взрослых животных [30, 112, 159], и пока не закончится созревание ферментных систем, необходимых для окислительного метаболизма глюкозы, альтернативные ЭС, такие как КТ и лактат, принимают на себя функцию энергоносителей [30, 79, 84].

Лактат. Работа Хилла с соавторами [54] на скелетной мышце привела к ошибочному мнению, что лактат - это метаболический "отход производства", в лучшем случае бесполезный, а часто и смертельно опасный. Это мнение до сих пор бытует даже в среде нейрофизиологов, хотя оно было убедительно опровергнуто [122], и несмотря на то, что лактат был известен как ЭС в зрелом мозге уже более 80 лет назад [5].

Новые работы представили свидетельства о том, что лактат не только не вредный или бесполезный метаболит, но наоборот, необходимый и даже незаменимый ЭС, поддерживающий нейрональную функцию эффективнее глюкозы. Используя микродиализ и ЯМР высокого разрешения, Галлагер с соавторами [43] обнаружили, что мозг человека способен к аэробной утилизации лактата как ЭС [90, 92]. Висс с соавторами [174] продемонстрировали на крысах, что при гипогликемии нейро-нальная активность зависит от лактата больше, чем от глюкозы, и что нейроны предпочитают использовать его в большей степени, чем глюкозу.

Сузуки с соавторами в экспериментах на не-обездвиженных крысах обнаружили, что процесс обучения вызывает повышение уровня лактата в гиппокампе при деплеции гликогена, депонированного в астроцитах. Как расщепление гликогена, так и утилизация лактата оказались необходимыми условиями для формирования долговременной памяти [152]. Таким образом, роль лактата как ЭС и его утилизация в процессе работы нейрональных сетей в настоящее время можно считать установленными.

Внутриклеточный шаттл лактата. Лактат, как и KT, является монокарбоксилатом. Поскольку монокарбоксилаты гидрофобны, они не проникают через клеточную мембрану путем диффузии, a нуждаются для этого в специфических транспортерах. Монокарбоксилатные транспортеры (МКТ) относятся к протонзависимым носителям, идентифицированным не так давно. МКТ найдены в тканях многих органов, включая мозг, где они существуют в виде трех изоформ: МКТ1, МКТ2 и МКТ4 [16,131]. Клеточная экспрессия МКТ1 обнаружена в эндотелиальной ткани и в астроцитах, МКТ4 экспрессированы только в астроцитах. Монокарбоксилатные транспортеры

i обеспечивают эффективный захват лактата [119], а также пирувата и кетоновых тел [17] клетками

- различных типов.

- Гипотеза лактатного шаттла изначально была , предложена для скелетной мышцы. Позже было

обнаружено, что лактат производится и высвобождается также другими тканями и что лактат производится не только при дефиците кислорода,

- но и в условиях адекватной оксигенации.

Концепция лактатного шаттла была предложена на основании данных о том, что митохондрии, изолированные из сердечной и скелетной мышц, а также из печени, способны к прямому окисле- нию лактата. Для такого окисления митохондрии 5 нуждаются в симпортерах (МКТ) и ферментах (лактатдегидрогеназа, ЛДГ) [17]. Действительно, , была показана способность митохондрий скелетной мускулатуры к окислительному метаболизму

- лактата [18] и к интрамитохондриальной локали-) зации ЛДГ [48, 119], а также был идентифици-

- рован митохондриальный лактатно-пируватный ) транспортер МКТ1 [17, 48, 119].

По отношению к нейрональному энергетическому метаболизму концепция внутриклеточного

- лактатного шаттла была разработана Шурром

- [143, 144]. Он предположил, что в мозге, как в , покое, так и во время активации, в аэробных и

анаэробных условиях конечным этапом гликолиза . являются реакция с ЛДГ и производство лактата.

- Соответственно лактат - это оксидативный суб- страт в митохондриальном цикле трикарбоновых

кислот.

, Основания для такого предположения были следующие:

)

j • в случае отсутствия кислорода гликолитиче-ский путь метаболизма начинается с фосфори-лирования глюкозы и кончается производством j лактата;

• в присутствии кислорода гликолиз останав-, ливается на последнем ферментативном этапе

- (ЛДГ) и производит пируват, который входит в

- цикл Кребса.

- Исключения - эритроциты, сердечная мышца и [ клетчатка [143], но в подавляющем большинстве

- случаев, при достаточном уровне оксигенации,

- конечным продуктом гликолиза является пируват, а не лактат. Однако положение о том, что в ми, тохондриях в аэробных условиях преобразование , пирувата в ацетил-КоА термодинамически выгод-i ным, было бы обоснованным, если бы реакции

проходили в водных растворах. Тогда было бы 5 объяснимо термодинамически невыгодное поведение пирувата в разветвленной цепи гликолиза

(в присутствии кислорода). В этом случае пиру-ват стремился бы попасть в митохондрию, а не следовал естественному для него шагу - реагированию с ЛДГ.

Однако в нескольких работах было показано, что переход пирувата в лактат происходит внутри агрегатов гликолитических ферментов, тогда как конвертирование пирувата в ацетил-КоА (начальное звено цикла Кребса) происходит в митохондриях и сначала требует транспортирования монокарбоксилазы в органоиды через мембрану. Существование митохондриальной ЛДГ доказано, что делает лактат таким же законным субстратом в митохондриальном цикле Кребса, как и пируват [17].

Итак, гликолиз ведет к продукции лактата, потому что это наиболее термодинамически выгодный путь как в метаболическом, так и в пространственном смыслах. Главный постулат лактатного шаттла заключается в том, что во всех случаях (анаэробный гликолиз, аэробный гликолиз, в аст-роцитах или нейронах) лактат является основным продуктом. Это устраняет дилемму о главенстве или глюкозы, или лактата - они одинаково важны: глюкоза - как субстрат гликолитического пути, а лактат - как субстрат митохондриального цикла Кребса.

АСТРОЦИТАРНО-НЕЙРОНАЛЬНЫЙ ШАТТЛ ЛАКТАТА

Общие сведения. Астроциты - количественно преобладающая группа глиальных клеток, в 10 раз более многочисленная, чем нейроны. Они составляют около 30% мозга по объему и образуют около 99% церебро-васкулярных контактов, оканчивающихся на астроцитарных отростках -месте предпочтительного захвата глюкозы после ее выхода из кровотока в мозговую паренхиму. На мемб

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»