УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 4, с. 40-65
УДК 612.861
ЭПИФИЗ, БИОРИТМЫ И СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА
© 2008 г. В. Н. Анисимов
НИИ онкологии им. H.H. Петрова Росмедтехнологий, Санкт-Петербург
В обзоре рассмотрены современные представления о роли эпифиза (шишковидной железы) в регуляции биоритмов организма. Охарактеризованы изменения структуры и функционального состояния эпифиза и супрахиазматического ядра гипоталамуса при старении и ассоциированной с возрастом патологии. Приведены данные о влиянии нарушений светового режима и сменной работы на процесс старения и развитие патологических процессов, включая новообразования, а также о влиянии введения экзогенного мелатонина на продолжительность жизни и возникновение опухолей.
ВВЕДЕНИЕ
Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Эпифиз наряду с супрахиазматиче-ским ядром (СХЯ) гипоталамуса входит в систему так называемых биологических часов организма, играющих ключевую роль в механизмах "счета внутреннего времени" и старения. При этом СХЯ гипоталамуса играет роль центрального осциллятора, регулирующего подстройку ритмов обмена веществ и энергии к ритмам освещенности как к экзогенному источнику энергии [8, 38].
Эпифиз является нейроэндокринным органом и обнаружен у всех позвоночных [26, 27, 52]. Физиологический контроль эндокринной функции эпифиза осуществляется в значительной мере световым режимом. Световая информация, воспринимаемая глазами, передается в эпифиз по нейронам СХЯ гипоталамуса через ствол верхней грудной части спинного мозга и симпатические нейроны верхнего шейного ганглия. В темное время суток сигналы от СХЯ вызывают увеличение синтеза и высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. Этот нейромедиатор возбуждает рецепторы, расположенные на мембране пинеалоцитов, стимулируя, таким образом, синтез основного гормона эпифиза мелатонина. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови человека и животных наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и дневные.
Мелатонин был открыт 50 лет тому назад [116]. Необходимо отметить, что в организме присутствует и синтезированный вне эпифиза экстрапинеальный мелатонин. Оказалось, что
способностью синтезировать мелатонин обладают клетки червеобразного отростка кишечника [155]. Затем было показано, что мелатонин образуется и в других отделах желудочно-кишечного тракта и других органах - печени, почках, надпочечниках, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, плаценте, тимусе, а также лейкоцитах, тромбоцитах и в эндотелии [25, 27]. Феномен синтеза гормонов негормональными клетками служит подтверждением гипотезы эволюционной древности гормонов, которые, по-видимому, появились еще до обособления эндокринных желез. Вопрос о том, является ли этот путь синтеза гормона фотонезависимым, до сих пор окончательно не решен. Биологическое действие экстрапине-ального мелатонина реализуется непосредственно там, где он синтезируется.
ФУНКЦИИ МЕЛАТОНИНА В ОРГАНИЗМЕ
Мелатонин является производным биогенного амина - серотонина, который в свою очередь синтезируется из аминокислоты триптофана. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением - вот почему биосинтез этого гормона происходит в темное время суток (рис. 1).
Взаимодействие мелатонина с клетками может происходить различными путями. Мелатонин обладает амфифильными свойствами, т.е. растворяется как в воде, так и в жирах. Благодаря этому он преодолевает все тканевые барьеры, свободно проходит через клеточные мембраны. Мелатонин может воздействовать на внутриклеточные процессы как минуя систему рецепторов и сигнальных молекул, так и путем взаимодействия с ядерными и мембранными рецепторами [7, 27, 40]. Рецепторы к мелатонину обнаружены в различных ядрах гипоталамуса, сетчатке глаза и других тканях нейрогенной и иной природы [27, 40, 74].
н к я о ч
се о к к С
Серотонин
М-ацетил-трансфераза
М-ацетилсеротонин
оксииндолил-
О-метил-
трансфераза
мелатонин
Кровь ^
\\\\\\\\\\\ мелатонин
Б
день
ночь
Рис. 1. Биосинтез и суточный ритм мелатонина.
Физиологические функции эпифиза в организме весьма многообразны. Удаление эпифиза приводит к практически полному исчезновению мелатонина из кровеносного русла. У эпифизэкто-мированных лабораторных животных (крыс) ускоряется половое созревание, продлевается овуляторная фаза цикла, наблюдается снижение уровня инсулина и толерантности к глюкозе, повышение уровня холестерина и свободных жирных кислот. У молодых животных ускоряется рост тела. У собак с удаленным эпифизом повышается секреция желудочного сока, животные становятся более агрессивными. У человека следствием эпифизэктомии (предпринятой в связи с развитием опухоли) является нарушение различных циркадианных ритмов, например водно-солевого обмена, повышение артериального давления и другие изменения (табл. 1) [3, 9, 24, 26, 27, 28, 52, 157]. Основными функциями эпифиза в организме являются: регуляция циркадианных и сезонных ритмов организма; регуляция репродуктивной функции; антиоксидантная защита организма; противоопухолевая защита.
Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов. Снижение амплитуды его колебаний приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, т.е. единицей его измерения является хронологиче-
ский метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси [41]. Существует и сезонный ритм секреции мелатонина. Поздней осенью и зимой его уровень в крови повышается, а весной и летом в связи с увеличением освещенности понижается [52].
РЕГУЛЯЦИЯ БИОРИТМОВ В ОРГАНИЗМЕ
Способность нейроэндокринной и гормональной систем к генерации различных временных процессов - ритмов, циклов, монофазных процессов разной длительности (например, пубертат, овуляторный цикл, беременность и др., циркади-анные, сезонные и годовые ритмы различных физиологических параметров) - определенно указывает на наличие у них временной структуры [38]. К числу первичных генераторов времени живых организмов относят осцилляторы разных уровней организации, а также таймеры отдельных физиологических систем, объединенные в хронотоп целостного организма [38]. Осцилляторы ритма представляют собой колебательную систему, самостоятельно поддерживающую эндогенный ритм, благодаря замкнутой внутри нее короткой петле обратной связи [1]. Свойствами осциллятора обладают тканевые водители ритма, некоторые метаболические реакции, кинетика продукции некоторых гормонов и т.д. Кроме центрального осциллятора в поддержании ритмов организма существенную роль играют периферические осцилляторы в качестве которых выступают называемые часовые гены [156, 160].
Все биологические ритмы находятся в строгой подчиненности основному водителю ритмов, расположенному в супрахиазматических ядрах (СХЯ)
Таблица 1. Эффекты эпифизэктомии, постоянного освещения и введения мелатонина
Показатели/функции Эпифизэктомия Постоянное освещение Введение мелатонина
Порог чувствительности гипоталамуса к торможению т т 1
эстрогенами
Уровень дофамина, серотонина и норадреналина 1 1 т
в гипоталамусе
Секреция ФСГ, ЛГ, ТТ, СТГ и АКТГ гипофизом т т 1
Уровень пролактина 1 т 1
Уровень вазопрессина и окситоцина т т 1
Репродуктивная функция Ускоренное Постоянный Антигонадотроп-
половое созревание эструс ный эффект
Уровень тиреоидных гормонов т т 1
Уровень глюкокортикоидов т т 1
Толерантность к углеводам 1 1 т
Уровень глюкозы в крови т т 1
Уровень липидов и холестерина т т 1
Уровень свободных жирных кислот т т 1
Амплитуда суточных ритмов 1 1 т
Артериальное давление т т 1
Уровень ПОЛ и АФК т т 1
Уровень свободнорадикального повреждения ДНК т т 1
Частота развития спонтанных опухолей т т 1
Продолжительность жизни 1 1 т
гипоталамуса [8, 89]. Гормоном-посредником, доносящим руководящие сигналы до органов и тканей, собственно и является мелатонин. При этом характер ответа регулируется не только уровнем гормона в крови, но и продолжительностью его ночной секреции. Кроме этого, мелатонин обеспечивает адаптацию эндогенных биоритмов к постоянно меняющимся условиям внешней среды.
У человека СХЯ занимают объем около 1 мм3 и состоят из 100000 нейронов. Выделяют вентро-латеральную центральную часть СХЯ (core) и дорзомедиальную наружную часть (shell). Нейроны наружной части имеют небольшие размеры, немного дендритов и содержат аргинин-вазопрес-син и нейротензин, тогда как в центральной части нейроны относительно большие, имеют много дендритов и содержат вазоактивный интести-нальный полипептид, гастрин-высвобождающий пептид, нейротензин, нейропептид-Н, субстан-цию-Р и калбиндин. Многие нейроны в обоих отделах СХЯ содержат ГАМК. Вентромедиальная часть СХЯ получает волокна от нейронов рети-но-гипоталамического тракта, окончания которого содержат глютамат, а также полипептид, активирующий аденилат циклазу, которая кодирует химически информацию о свете и темноте [52].
Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов, о чем свидетельствует присутствие этого гормона и четкая ритмичность его продукции у всех известных животных, начиная с одноклеточных. В рамках суточного ритма организма мелатонин поддерживает цикл сна-бодрствования, суточные изменения двигательной активности и температуры тела. Концентрация его в крови нарастает с наступлением темноты и достигает своего максимума за 1-2 ч до пробуждения. В это время сон человека наиболее глубоки
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.