ОНТОГЕНЕЗ, 2011, том 42, № 1, с. 30-50
ФИЗИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ =
УДК 616-036.8-053.9:575.1
ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
© 2011 г. А. М. Вайсерман, В. П. Войтенко, Л. В. Мехова
ГУ "Институт геронтологии" АМН Украины 04114 Киев, ул. Вышгородская, д. 67 E-mail: vaiserman@geront.kiev.ua Поступила в редакцию 18.01.10 г.
Окончательный вариант получен 11.04.10 г.
В большом количестве исследований показано, что организм наиболее чувствителен к различным воздействиям на протяжении периода пре- и постнатального развития. Эти воздействия приводят к тому, что изменения на протяжении критических периодов созревания, связанные с онтогенетической пластичностью, приводят к перманентным изменениям в структуре и функции определенных органов и систем организма. Предполагается, что основным молекулярным механизмом "онтогенетического программирования" являются изменения, происходящие на эпигенетическом уровне (включающие изменения в генетической экспрессии, которые возникают без изменений в структуре ДНК). В обзоре рассмотрены экспериментальные и эпидемиологические доказательства того, что эпигенетические процессы играют важную роль также на поздних этапах жизни и могут в значительной степени определять особенности старения и предрасположенность к возраст-зависимым заболеваниям, в том числе раку, кардиоваскулярным и нейродегенеративным заболеваниям, а также диабету 2 типа.
Ключевые слова: возраст-зависимые заболевания, программирование, старение, эпигенетические модификации.
До недавнего времени предполагалось, что риск возникновения тех или иных возраст-зависимых заболеваний зависит от генетической предрасположенности и средовых факторов, являющихся триггерами патологических процессов (включая доступность пищевых ресурсов, инфекции, физическую активность, социальное поведение и др.). Доминировало мнение, что на генетическом уровне предрасположенность к заболеваниям зависит от изменений линейной структуры ДНК в результате мутаций (делеций, тамдемных дупликаций, ампли-фикаций генов и т.д.), приводящих к искажению регулирования экспрессии генов (Kroll, 2004; Liu, Freedman, 2005; Moore, 2005; Scher, Sawyers, 2005; Tusie, 2005; Soussi et al., 2006; Garg, 2006). Генетическая эпидемиология и сейчас является ключевым компонентом эпидемиологической парадигмы (Khoury, 1997, 2003; Burke, Press, 2006). Известно, что развитие многих заболеваний, например, муковис-цидоза (цистического фиброза), практически полностью зависит от единичной генетической мутации (Strausbaugh, Davis, 2007).
В то же время, риск возникновения многих заболеваний не может быть сведен только к определенным генетическим детерминантам. В некоторых случаях воздействие тех или иных средовых факторов приводит к увеличению темпа мутирования, числа генетических повреждений и, вследствие это-
го, к возникновению определенных заболеваний (Smith et al., 1998; Ha et al., 2002; Jones et al., 2002; Meng et al., 2005). Средовые факторы могут также влиять на генетическую экспрессию, не влияя на последовательность нуклеотидных оснований, входящих в состав ДНК (т.е., индуцируя определенные эпигенетические изменения). К эпигенентическим модификациям относят митотически (иногда — и мейотически) наследуемые изменения, не изменяющие последовательности нуклеотидов в составе ДНК. В отличие от первичной структуры ДНК организма, которая окончательно фиксируется в процессе оплодотворения и в дальнейшем может изменяться только за счет мутаций, эпигенетические метки достаточно динамичны, крайне чувствительны к различным средовым влияниям и могут изменяться на протяжении всей жизни (Fraga et al., 2005a, b; Fraga et al., 2007; Fraga, Esteller, 2007; Bjorns-son et al., 2008;). Индуцированные средовыми воздействиями эпигенетические изменения ДНК могут быть адаптивными, обусловливающими лучшее функционирование организма в изменяющемся окружении (Gravina, Vijg, 2009), но могут также являться причиной различных заболеваний (Jiang et al., 2004; Godfrey et al., 2007; Dolinoy et al., 2007b; Foley etal., 2009; Szyf, 2009).
Существенный вклад в рассматриваемую проблему внес английский исследователь Конрад Уод-
дингтон, автор ряда концепций зародышевого развития (Уоддингтон, 1947, 1964). Ему же принадлежит термин "эпигенетика", введенный в 40-х годах XX столетия для описания изменений экспрессии генов в ходе развития. Уоддингтон подвергал куколок дрозофил тепловому шоку и наблюдал изменение паттернов жилкования крыльев у взрослых мух (Waddington, 1957). Измененные фенотипы воспроизводились в популяции на протяжении долгого времени после устранения индуцировавшего их стимула. Это дало возможность предположить, что воздействие определенного средового фактора на протяжении критических периодов развития может продуцировать фенотипические изменения, которые сохраняются на протяжении всей жизни и даже могут переходить в последующие поколения. Уоддингтон назвал этот феномен "генетической ассимиляцией". В современной литературе чаще используют термин "эпигенетика".
Эпигенетику можно определить как процесс взаимодействия генотипа организма со средой при формировании фенотипа. Она изучает механизмы, при помощи которых на основе генетической информации, заключенной в одной клетке (зиготе) за счет различной экспрессии генов в различных типах клеток может осуществляться развитие многоклеточного организма, состоящего из дифференцированных клеток (Akhtar, Cavalli, 2005). Нужно отметить, что многие исследователи до сих пор относятся к эпигенетике скептически, поскольку в ее рамках допускается вероятность негеномного наследования в качестве адаптивного ответа на средовые изменения, что противоречит доминирующей в настоящее время геноцетрической парадигме (Jaenisch, Bird, 2003; Godfrey et al., 2007).
Механизмы эпигенетического регулирования
Изучение эпигенетических механизмов — достаточно активно развивающаяся в последние годы область научных исследований. Основными механизмами эпигенетического контроля считаются метилирование ДНК, ремоделирование хроматина, регуляция на уровне РНК (в частности, РНК-интерференция), прионизация белков и инактивация X-хромосом (Morris, 2005; Cheung, Lau, 2005; Esteller, 2005).
Наиболее хорошо изученным к настоящему времени эпигенетическим механизмом является метилирование цитозиновых оснований ДНК (Holliday, 1989; Ванюшин, 2006). Начало интенсивным исследованиям роли метилирования в регуляции генетической экспрессии, в том числе при старении, было положено еще в 70-е годы прошлого века пионерскими работами Ванюшина Б.Ф. и Бердышева ГД. с соавт. (Ванюшин, 1974; Ванюшин и др., 1974, 1979, 1980; Ванюшин, Бердышев, 1977; Vnyushin et al.,
1970). Процесс метилирования ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозиново-го кольца (Bird, 2007; Chandler, 2007). Метилирование ДНК, в основном, присуще эукариотам. У человека метилировано около 1% геномной ДНК. За процесс метилирования ДНК отвечают три фермента, называемые ДНК-метилтрансферазами 1, 3a и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b, соответственно). Предполагается, что DNMT3a и DNMT3b — это de novo метилтрансферазы, которые осуществляют формирование паттерна метилирования ДНК на ранних стадиях развития, а DNMT1 осуществляет метилирование ДНК на более поздних этапах жизни организма. Функция метилирования заключается в активации/инактивации гена. Метилирование приводит к подавлению активности гена, а деметилиро-вание — к его активации. Показано, что даже незначительные изменения в уровне метилирования ДНК могут существенно изменять уровень генетической экспрессии (Boyes, Bird, 1992; Hsieh, 1994). Как отмечал в 1989 году Р Холлидей, метильная группа выполняет роль "предохранителя". Чем меньше ме-тильных групп — тем более клетка дифференцирована. Чем выше степень метилирования ДНК, тем ниже степень дифференцировки, тем клетка моложе (Holliday, 1989). Классическим примером деметили-рования, широко упоминаемым в литературе, является онтогенез некоторых видов лососевых рыб. Практически мгновенное старение рыб этого вида непосредственно после нереста сопровождается массивным деметилированием ДНК.
Другим достаточно хорошо изученным эпигенетическим механизмом является модификация ги-стонов. Одними из наиболее изученных являются пост-трансляционные модификации N-концевых хвостиков гистонов путем их ацетилирования. Сниженная аффинитивность (сродство) ацетилирован-ных гистонов с ДНК приводит к разрыхлению структуры хроматина и, соответственно, к увеличению траскрипционной активности генов. Напротив, деацетилирование гистонов связано со снижением транскрипционной активности и гетерохрома-тизацией. Модификация гистонов и метилирование ДНК совместно определяют особенности упаковки хроматина, от которой, в свою очередь, зависит то, какие гены или наборы генов транскрибируются. Однако, до сих пор не выяснено, влияют ли средовые факторы на "гистоновый код" и на метилирование ДНК сходным образом.
В последнее время большое внимание привлечено к изучению роли в процессах регуляции генетической активности малых интерферирующих РНК (si-RNA) (Verdel et al., 2004; Matzke, Birchler, 2005). Интерферирующие РНК могут изменять стабильность и трансляцию мРНК путем моделирования функций полисом и структуры хроматина.
Эпигенетика и развитие
Метилирование является очень динамичным процессом, особенно на протяжении раннего эмбриогенеза. Процессы, связанные с метилированием, определяют инактивацию Х-хромосом, геномный импринтинг и клеточную дифференцировку. Механизмы глобального эпигенетического перепрограммирования генома клетки в ходе клеточного цикла хорошо изучены в экспериментальных исследованиях, осуществленных на клеточных культурах (Brown et al., 2007; Kangaspeska et al., 2008; Metivier etal., 2008). Во время индивидуального развития млекопитающих первоначально метилированные геномы сперматозоидов и яйцеклеток уже к началу восьмиклеточной стадии бластоцитов подвергаются глобальному деметилированию. На стадии имплантации эмбриона паттерны метилирования восста-навливаюся de novo. На
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.