научная статья по теме ФАКТОР РОСТА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ИММУННАЯ СИСТЕМА Биология

Текст научной статьи на тему «ФАКТОР РОСТА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ИММУННАЯ СИСТЕМА»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2009, том 129, № 4, с. 336-347

УДК 612.017.1+616-002+611.018.74

ФАКТОР РОСТА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ИММУННАЯ СИСТЕМА

© 2009 г. Е. П. Киселева, А. В. Крылов, Э. А. Старикова, С. А. Кузнецова

Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Рассматриваются механизмы взаимодействия фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОБ) и клеток иммуной системы. Клетки иммуной системы продуцируют УЕОБ и являются регуляторами ан-гиогенеза. Вместе с тем они имеют специфические рецепторы для взаимодействия с этим фактором и являются мишенями его действия. УЕОБ оказывает влияние на адгезию, миграцию и экстраваза-цию клеток иммуной системы. В условиях патологии, связанной с избыточной продукцией этого фактора, он вызывает нарушение регуляции гемо- и лимфопоэза, что может создавать основу для развития иммунодефицита в организме. Уровень содержания УЕОБ и его активность в организме являются объектами, на которые направлена ангиогенная и антиангиогенная терапия. Применение подобных препаратов в клинике для лечения различных болезней следует проводить с учетом их влияния на иммунную систему.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время возникла потребность объединить знания, накопившиеся в новой области науки - сосудистой биологии, с уже сформировавшимися представлениями о функционировании иммунной системы. Не вызывает сомнения существование тесной сопряженности процессов ан-гиогенеза и воспаления и непосредственного участия в них реакций врожденного иммунитета. Недавно появились доказательства ангиогенной способности Т-лимфоцитов, хотя их новая функция пока никак не интегрирована со специфическим иммунитетом.

К наиболее хорошо изученным стимуляторам ангиогенеза относится фактор роста сосудистого эндотелия (УЕвБ) - многофункциональный белок, выполняющий важную защитную роль в организме, а именно обеспечение нарушенного кровоснабжения тканей при любом повреждении. Кроме того, УЕвБ оказывает иммунорегулятор-ное влияние и участвует в регуляции роста нервов.

Существует немного сведений о физиологической роли фактора в организме в отсутствие каких-либо повреждений. Известно, что синтез УЕвБ постоянно выявляется во многих органах и тканях, а также в органах иммунной системы [55], что предполагает его необходимость в норме. Считают, что он выполняет важную функцию поддержания гомеостаза эндотелиального барьера, разделяющего кровь и ткани, включающую регуляцию сосудистой проницаемости для воды и макромолекул, сосудистого тонуса, трансэндоте-лиальной миграции клеток, а также обладает вас-кулопротективными свойствами [100]. Поскольку для осуществления практически всех своих

функций клетки иммунной системы непосредственно контактируют с эндотелием как на пути из кровяного русла в ткани, так и на выходе из тканей в лимфатическую систему, УЕвБ должен рассматриваться и как важный фактор физиологической иммунорегуляции.

В норме УЕвБ содержится в тканях в незначительном количестве, но экспрессия его гена значительно активируется при гипоксии через индукцию транскрипционного фактора И1Р-1 (фактора, индуцируемого гипоксией) [77]. Многие тканевые клетки синтезируют УЕвБ, в том числе гепатоциты [90], фибробласты [43], эпителиальные [62], тучные [65] и сами эндотелиальные клетки [54]. Кроме клеточного, существует и внеклеточный аварийный пул ангиогенных молекул, фиксированных на матриксе. Находясь в комплексе с белками внеклеточного матрикса, УЕвБ доступен для действия протеолитических ферментов, которые при активации способны переводить его в свободную форму. Тканевой УЕвБ служит для развития коллатералей и устранения ишемии в органах.

Другим источником фактора в организме является периферическая кровь, которая содержит стратегический запас УЕСТ, необходимый для немедленной реализации при повреждении. Как и многие другие ростовые факторы, УЕвБ синтезируется мегакариоцитами и содержится в а-грану-лах тромбоцитов, откуда они реализуются при активации тромбином. Тромбоцитарный УЕвБ, образующийся в процессе свертывания крови, составляет значительную часть его сывороточного уровня [39].

Клетки иммунной системы способны секрети-ровать УЕвБ и регулировать процессы ангиоге-

неза. С другой стороны, они имеют специфические рецепторы для распознавания VEGF и сами могут подвергаться его действию, например, при росте опухолей. Известно, что практически все опухоли продуцируют VEGF и уровень его содержания в циркуляции может существенно возрастать. В организме опухоленосителей VEGF может вызывать существенные сдвиги гемо- и лим-фопоэза на уровне костного мозга и тимуса. Предполагают, что повышенное содержание этого фактора создает основу для развития иммунодефицита и способствует ускользанию опухоли от иммунного надзора [40, 67].

В настоящем обзоре рассмотрены современные представления об основных эффектах VEGF в отношении эндотелия и клеток иммунной системы. Многие вопросы взаимодействия ангиогене-за и иммунных реакций требуют пристального внимания к себе и изучения. Данный аспект является актуальным еще и потому, что VEGF представляет собой главную мишень ангиогенной и антиангиогенной терапии, и при разработке новых препаратов необходимо также учитывать его взаимодействие с клетками иммунной системы.

VEGF И ЕГО РЕЦЕПТОРЫ, ФУНКЦИИ VEGF В ОТНОШЕНИИ ЭНДОТЕЛИЯ

Семейство VEGF состоит из пяти факторов -VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарного ростового фактора (PlGF). Наиболее хорошо изучен VEGF-A (VEGF), являющийся основным фактором роста кровеносных сосудов. VEGF стимулирует рост сосудов in vivo и пролиферацию эндо-телиальных клеток in vitro. Он активирует процессы миграции и адгезии эндотелиальных клеток, а также формирование капилляроподобных структур в трехмерных гелях in vitro.

Ген VEGF состоит из восьми экзонов, разделенных между собой семью интронами. В результате альтернативного сплайсинга мРНК гена VEGF формируется восемь изоформ: VEGF121, VEGFX45, VEGFi48, VEGF162, VEGFi65, VEGFi83, VEGF189, VEGF206, содержащих соответствующее число аминокислотных остатков [89]. Кроме того, была идентифицирована антиангиогенная VEGF165b изоформа [59]. Изоформы VEGF121, VEGF165, и VEGF189 являются доминирующими, причем VEGF165 наиболее полно охарактеризован и изучен. Изоформы отличаются по своим кислотно-щелочным свойствам и способности связываться с внеклеточным матриксом. VEGF121 существует только в растворимой, секретируемой форме, VEGF165 - и в растворимой, и в связанной, в то время как VEGF189 и VEGf206 преимущественно связаны с внеклеточным матриксом. Они могут высвобождаться под действием гепарина, ге-париназы или плазмина с образованием белка с молекулярной массой 34 кДа [8].

Нативный VEGF165 является гепарин-связыва-ющим гликопротеином с молекулярной массой 45 кДа и представляет собой гомодимер. Свои эф-фекторные функции VEGF осуществляет через два основных тирозин-киназных рецептора на клетках эндотелия - VEGFR1 (Fltl) и VEGFR2 (Flk1/KDR), которые хорошо охарактеризованы. VEGFR1 имеет молекулярную массу 180 кДа, VEGFR2 - 220-230 кДа. Оба рецептора представлены на клетках эндотелия семью иммуноглобулин подобными внеклеточными доменами, а также имеют трансмембранный и внутриклеточный тирозинкиназный домены. [29]. При связывании лиганда с рецептором происходит его димериза-ция с последующей активацией каталитической активности.

VEGFR2 является основным рецептором, через который осуществляется передача активаци-онного сигнала. Этот рецептор отвечает за реализацию основных функций VEGF в отношении эндотелиальных клеток, связанных с ростом сосудов, их проницаемостью и выживаемостью клеток эндотелия [36]. Связывание VEGF с VEGFR1 не оказывает стимулирующего влияния на пролиферацию эндотелия. Функция этого рецептора не вполне ясна. Предполагают, что VEGFR1, также как и его растворимая форма, осуществляют негативную регуляцию, блокируя связывание VEGF с VEGFR2.

VEGFR-1 связывает VEGF с более высокой аффинностью (100 пкМ), чем VEGFR2 (10 пкМ), но фосфорилирование тирозин-киназных доменов рецептора проходит гораздо менее эффективно. Подобное отличие связано с различными путями передачи сигнала, при которых происходит запуск разных киназных каскадов [84].

Помимо специфических тирозин киназных рецепторов на клетках эндотелия существует ней-ропилин 1 (Nrp-1). Это белок с молекулярной массой 120-130 кДа, который является рецептором не только VEGF, но и нейрональных факторов семейства коллапсинов/семафоринов и наиболее активно связывает семафорин ЗА [89]. Nrp-1 (CD304) состоит из трех внеклеточных, одного трансмембранного и одного внутриклеточного доменов. Nrp-1 может связывать не все изоформы VEGF: он взаимодействует с VEGF165 и VEGF145, но не с VEGF121. После связывания с лигандом происходит димеризация Nrp-1. Ранее считалось, что его короткий внутриклеточный домен (около 40 аминокислотных остатков) не проводит биологических сигналов, однако позднее обнаружили белок, взаимодействующий с нейропилином, NIP, или синектин. Он взаимодействует с семейством белков, активирующих ГТФазу, и может осуществлять проведение сигнала.

Nrp-1 является корецептором VEGFR-1 и 2. Предполагают, что Nrp-1 усиливает связывание

VEGFR-1 и VEGFR-2 с VEGF, при этом происходит тесное соприкосновение рецепторов, поскольку Nrp-1 способен сам связывать 3 и 4-й домены VEGFR-1. Существует также короткая растворимая форма Nrp-1, функционирующая как естественный ингибитор связывания VEGF с полноразмерным рецептором.

Кроме того, VEGF может связываться с гепа-рансульфатами, находящимися на поверхности многих клеток [75]. Изменение плотности гепа-рансульфатов на мембране клетки может модулировать взаимодействие VEGF165 со своими рецепторами VEGFR1 и VEGFR2.

VEGF и его рецепторы VEGFR1 и VEGFR2 имеют важное значение при развитии сосудистого русла в эмбриогенезе. Утрата одной аллели гена VEGF приводит к гибели развивающегося эмбриона на ранних стадиях развития. Похожая картина наблюдается при утрате аллелей генов рецепторов VEGF. Эмбрионы мышей с экспериментальной делецией по л оку су VEGFR1 или VEGFR2 погибают на 8-9-й день развития в связи с нарушением формирования с

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»