научная статья по теме ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ АНГИОГЕНЕЗА Биология

Текст научной статьи на тему «ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ АНГИОГЕНЕЗА»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 3, с. 48-61

УДК 612.11- 611.438+616-006.04

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ АНГИОГЕНЕЗА

© 2012 г. О.В. Повещенко, А.Ф. Повещенко, В.И. Коненков

ФГБУ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, Новосибирск

В обзоре обсуждается, что одним из важнейших направлений развития клеточной терапии является терапевтический ангиогенез. Прогресс в этой области связан с открытием эндотелиальных клеток-предшественников (эндотелиальных прогениторных клеток-ЭПК), которые играют важную роль в неоваскуляризации тканей взрослого организма. Список клеток-кандидатов для регенерации сердечно-сосудистой системы постоянно пополняется. Тем не менее данные доклинических и клинических исследований по оценке возможности применения клеток для лечения, выделенных из различных источников, являются противоречивыми. К актуальным вопросам в области научных исследований клеточной терапии следует отнести отсутствие единой номенклатуры, а также недостаточная функциональная характеристика предполагаемых стволовых / прогениторных клеток. С учетом спорных результатов начальных клинических исследований, необходимы более точные знания биологических свойств используемых для трансплантации клеток.

Ключевые слова: эндотелиальные прогениторные клетки, неоваскуляризация, клеточная терапия.

ВВЕДЕНИЕ

Развитие нового научного направления - регенеративной медицины напрямую связано с широким внедрением в клиническую практику методов клеточной терапии для лечения различных дегенеративных, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний. Учитывая роль стволовых/прогени-торных клеток в развитии, поддержании и восстановлении стареющих или пораженных тканей взрослого организма, они представляют собой альтернативную регенеративную стратегию лечения сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время для значительного числа пациентов не в полной мере эффективными оказываются традиционные методы повторной васкуляризации, такие, как ангиопластика или коронарное шунтирование [96]. Ограниченной эффективностью обладает один из подходов улучшения реваску-ляризации органов, основанный на применении проангиогенных факторов роста [28]. Новые методы клеточной терапии в кардиоваскулярной медицине имеют высокую степень востребованности.

Более десяти лет назад Асахара с соавтор. описали ЭПК, которые способны мобилизовы-ваться из костного мозга и способствовать не-оваскуляризации в местах ишемии [2]. С этим открытием связывают развитие нового направ-

ления клеточной терапии - терапевтического ангиогенеза. Ранние преклинические исследования в различных моделях на мелких и крупных животных продемонстрировали терапевтический потенциал клеток костного мозга (ККМ). ККМ способствуют регенерации сосудов при инфаркте миокарда, ишемии сосудов нижних конечностей [59, 83, 84]. В качестве клеток-кандидатов для клеточной терапии рассматриваются и изучаются также эмбриональные стволовые клетки, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), стволовые клетки сердца [57, 75]. Указанные клетки потенциально способны регенерировать поврежденный миокард как путем дифференцировки в кардиомиоциты, так и способствуя неоваскуляризации. Пилотные клинические исследования с применением ККМ, начатые в 1999 г. [35, 92], показали безопасность и эффективность проводимой терапии, связанной с улучшением кровоснабжения и функционального состояния левого желудочка [3, 31, 55, 59, 79, 83, 101, 108]. Однако, дальнейшие масштабные клинические исследования, оценивающие эффективность трансплантируемых ККМ, выделенных различными способами, противоречат предыдущим исследованиям, демонстрируя незначительное улучшение функционального состояния миокарда [91], а некоторые из них отсутствие положительного результата [44, 60]. Эти противоречивые

клинические данные повторно вызвали интерес к нерешенным вопросам в отношении биологических свойств клеток-кандидатов для клинического применения и оптимизирования их для терапевтического ангиогенеза. До сих пор еще нет полного понимания клеточных механизмов процесса неоваскуляризации и выбора преимущественного типа клеточного материала, который наиболее подходит для терапевтического использования. Кроме того, нет еще единого мнения по определению ЭПК и методам их выделения [10, 26]. Поэтому данный обзор посвящен выяснению биологических особенностей, свойств, преимуществ различных типов клеток-кандидатов для терапевтического ангиогенеза.

ИЕРАРХИЯ СТВОЛОВЫХ/ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК

Стволовые клетки характеризуются способностью к самообновлению и возможностью дифференцироваться в клетки различных функциональных типов. Тотипотентность направлена на способность клеток формировать клетки всех линий дифференцировки, включая внезародышевые ткани. У млекопитающих тотипотентные клетки содержатся в зиготе и бластомере [43]. Плюрипо-тентность характеризует клетки, которые имеют возможность дифференцироваться во все типы клеток, за исключением экстраэмбриональной ткани (плаценты). Плюрипотентные клетки, также как индуцированные плюрипотентные клетки (ИПК), в последнее время исследуются на предмет их потенциального использования в регенерации сердечно-сосудистой системы [8, 54, 71, 85, 120, 125]. Мультипотентными являются те клетки, которые имеют возможность дифференцироваться в ограниченное число различных типов клеток. Они иногда определяются как "взрослые стволовые клетки" или "стволовые клетки взрослого организма", являются более специализированными или коммитированными и могут дифференцироваться во все клеточные типы данной линии дифференцировки [43]. Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), как говорит название этих клеток, изолируются из внутренней клеточной массы эмбриона, тогда как взрослые стволовые клетки выделяются из постнатальной ткани, как например костный мозг, жировая ткань или кровь пуповины. Самое главное различие между ЭСК и взрослыми стволовыми клетками - их потенциалы. ЭСК являются плюрипотентыми клетками и способны к самообновлению, тогда как взрослые стволовые клетки имеют низкую самообновляю-

щую способность. Примером мультипотентной взрослой стволовой клетки является гемопоэти-ческая стволовая клетка, которая может дифференцироваться во все клетки крови [9]. Другими стволовыми клетками являются унипотентные стволовые клетки, которые имеют способность образовывать только один вид клеток. Например, унипотентными стволовыми клетками являются сперматогониальные клетки.

Существует некоторая путаница в отношении терминологии взрослых стволовых и прогенитор-ных клеток, и, зачастую, они используются как взаимозаменяемые. Однако эти два типа клеток могут быть разграничены по их способности к самообновлению и потенциальным возможностям [93]. То есть, стволовые клетки обладают большими возможностями для самообновления и мультипотентны, а прогениторные клетки имеют ограниченные возможности для самостоятельного обновления и монопотентны.

В многочисленных исследованиях показано, что различные плюрипотентные стволовые клетки и мультипотентные стволовые/прогениторные клетки могут способствовать репарации сердечно-сосудистой системы посредством неоваскуля-ризации и /или восстановления мышцы сердца.

Ради краткости, в этом обзоре уделяется внимание тем стволовым/прогениторным клеткам, которые могут быть вовлечены в терапевтический неоангиогенез.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ НЕОАНГИОГЕНЕЗ.

НЕОБХОДИМЫЕ СВОЙСТВА КЛЕТОК

До недавнего времени считалось, что формирование новых сосудов в постнатальном периоде осуществляется за счет двух процессов: арте-риогенеза - развития коллатеральных сосудов, и ангиогенеза - развития новых капилляров путем миграции и пролиферации пресуществующих дифференцированных эндотелиальных клеток [11]. Но открытие в 1997 году [2] ЭПК позволило высказать предположение, что тем же путем, каким гемопоэтические клетки восстанавливают свой пул из гемопоэтических стволовых клеток, могут быть подобные стволовые/прогенитора-ные клетки, которые обеспечивают регенерацию эндотелия и участвуют в формировании сосудов [97]. Если такие клетки способны участвовать в терапевтическом ангиогенезе, то какие обязательные свойства клеток потребуются? Во-первых, они должны обладать способностью мобилизо-вываться из мест локализации (например, из ко-

стного мозга) в ответ на внешние стимулы, такие как тканевая ишемия, во-вторых, успешно достигать мест ишемии [100] и, в-третьих, принимать участие в образовании сосудов (III) [123]. Все эти три процесса рассматриваются ниже.

I. МОБИЛИЗАЦИЯ СТВОЛОВЫХ/ПРОГЕНИТОРНЫХ КЛЕТОК

Ниша стволовых клеток костного мозга служит специальным местом, где стволовые/прогенитор-ные клетки находятся и в недифференцированном, покоящемся состоянии, и в дифференцированной форме [90]. Вспомогательные клетки ниши взаимодействуют со стволовыми клетками и регулируют их самоподдержание и дифферен-цировку. Выход клеток из ниши и поступление в циркуляцию происходит под влиянием различных стимулов, основным из которых является гипоксия [16]. Клетки в местах ишемии секре-тируют ростовые факторы, хемокины, матрикс-ные металлопротеиназы, которые способствуют рекрутированию стволовых клеток. Этот процесс находится под контролем фактора индукции гипоксии (И/Р-1), что приводит к активированию проангиогенных пептидов, в том числе стромаль-ного фактора 1 (ЖР-1) и его рецептора СХСЯ4 [15]. Высокая конститутивная экспрессия ЖР-1 в гипоксических условиях костного мозга [56] позволяет поддерживать стволовые клетки в стабильном состоянии [77]. Другими важными ИШ-регулируемыми факторами являются фактор роста эндотелия сосудов (УБОР) и эритропоэтин (Еро), которые, как показано, также способствуют мобилизации ЭПК [36, 45, 68].

II. ХОМИНГ И МИГРАЦИЯ

Хоминг представляет собой процесс перемещения циркулирующих клеток к тканям-мишеням (например, в сердце после инфаркта миокарда) или в костный мозг. Рекрутирование стволовых клеток в очаг ишемии имеет сходство с воспалительным ответом. Прогениторные клетки взаимодействуют с поврежденным монослоем эндотелия подобно тому, как лейкоцит

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»