научная статья по теме ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОМЕНА ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ В ДИНАМИКЕ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА Биология

Текст научной статьи на тему «ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОМЕНА ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ В ДИНАМИКЕ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА»

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2010, том 4(13), №4, с. 321-326

ФОРМИРОВАНИЕ ФЕНОМЕНА ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ В ДИНАМИКЕ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА

Н.Ю. Сотникова

Лаборатория клинической иммунологии Федеральное государственное учреждение «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», Иваново, Россия

Представления о формировании иммунологической памяти в ходе иммунного ответа на антиген в последнее время сильно изменились. В настоящее время различают 4 этапа дифферен-цировки Т-лимфоцитов, характеризующихся различной экспрессией функциональных молекул и продукцией цитокинов: пул наивных клеток (Тп), центральных клеток памяти (ТСМ), претерминально-дифференцированных эффекторных клеток памяти (ТЕМ) и терминально-дифференцированных клеток памяти (TEMRA). Известно, что изменение дифференциров-ки может происходить при инфекционных, аутоиммунных и опухолевых процессах и в ответ на аллогенную стимуляцию. Показаны особенности дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-хелперов на системном и локальном уровне при беременности, зависящие от срока гестации. Показано, что наступление беременности сопровождалось доминированием в крови пула CD8 Тп на фоне снижения количества ТЕМ и TEMRA. В ранней плаценте уровень наивных Т-лимфоцитов был снижен по сравнению с показателями эндометрия небеременных женщин, но он возрастал к концу беременности. Содержание Тсм в лейкоцитарном инфильтрате децидуальной оболочки плаценты постепенно снижалось, и в зрелой плаценте было достоверно ниже, чем в эндометрии небеременных женщин. В динамике гестационного процесса существенно возрастало количество терминально-дифференцированных CD8+ Т-лимфоцитов. Дифференцировка Т-хелперов характеризовалась постепенным увеличением в периферической крови уровня ТЕМ и TEMRA на фоне снижения уровня ТСМ. К концу гестации в крови отмечалось выраженное уменьшение количества наивных Т-хелперов. На локальном уровне в популяции СD4+ децидуальных лимфоцитов к концу гестации наблюдалось резко выраженное доминирование пула ТЕМ. (Работа поддержана грантом РФФИ №09-04-00123-а).

Ключевые слова: дифференцировка Т-лимфоцитов, наивные Т-лимфоциты, Т-клетки памяти, беременность

Развитие иммунологической памяти, которая формируется в ходе иммунного ответа на антиген, представляет очень важный феномен, поскольку способность формировать клетки памяти обеспечивает одно из наиболее кардинальных отличий адаптивного иммунитета от врожденного [1]. Кроме того, формирование клеток памяти обеспечивает вторичный иммунный ответ, который является более быстрым, мощным и результативным, чем первичный ответ. Фактически клетки памяти обеспечивают собственно наличие иммунитета к конкретному антигену.

Адрес: 153731, г. Иваново, ул. Победы, д. 20 E-mail: niimid.immune@mail.ru

Клетки памяти образуются в ходе иммунного ответа, и проходят ряд определенных стадий, характеризующихся своими особенностями. Исследованиями последних лет существенно поменяли наше представление о процессе дифференцировке Т-лимфоцитов. Так, было показано, что циркулирующие CD8+ эффекторные клетки человека имеют мембранный фенотип CD45RA+CD27-. Этот фенотип представляет парадокс: молекула CD45RA является маркером непри-мированных клеток, а CD27 характерен для хронически стимулированных Т клеток. Однако в дальнейшем было установлено, что CD8 + CD45RA+CD27- популяция цитоток-

сических эффекторов состоит из антиген-индуцированных клеток, подвергшихся кло-нальной экспансии. Это подтверждает, что маркер CD45RA не является строгим маркером наивных Т-клеток [2].

Основные исследования, посвященные феномену памяти, традиционно касались ответа иммунной системы на инфекционные патогены [3-7]. Однако показано, что изменение дифференцировки может играть важную роль при аутоиммунных заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите [8]. Кроме того, установлено, что изменение дифференциров-ки Т-лимфоцитов является важным фактором патогенеза опухолей [9].

Беременность рассматривается многими исследователями как уникальное состояние, сопровождающееся постоянным контактом материнской иммунной системы с антигенами семиаллогенного плода как на локальном, так и на системном уровне. Контакт этот осуществляется в течение достаточно длительного времени. Показано, что в материнском кровотоке на всем протяжении гестации циркулируют отдельные клетки плода, небольшие фрагменты ворсин хориона, микрочастицы синцитиотрофобласта [10-12]. Известно, что длительная антигенная стимуляции запускает сложный многоступенчатый процесс дифференцировки клеток адаптивного иммунного ответа [13]. При этом наивные лимфоциты после взаимодействия со специфическим антигеном дифференцируются в эффекторные клетки, и часть из них приобретают свойства клеток памяти [11]. Показано, что аллогенная стимуляция in vitro приводит к изменению дифференцировки как CD4+, так и CD8+ лимфоцитов аналогично изменениям при противовирусном ответе [14]. Однако работы, посвященные дифференцировке Т-клеток в клетки памяти при беременности, практически отсутствуют.

Т-клетки памяти дифференцируются из активированных Т-лимфоцитов (CD4 + и CD8 + ) в Т-зонах лимфоидных органов под действием антигена, презентируемого им дендритными клетками [1]. Развитие CD8 + Т-клеток памяти нуждается в помощи CD4+ Т-клеток. Вопрос о дифференцировке Т-кле-ток памяти из уже дифференцированных субпопуляций Т-хелперов еще окончательно не решен [1].

В настоящее время различают 4 этапа дифференцировки Т-лимфоцитов, характеризующихся различной экспрессией молекул CD45RA, CD45RO, CD62L, CCR7, CD27, CD28, CD11b, CD11a, CD49d, FasL и продукцией ци-токинов [8, 15-17]. Вопрос о линейности диф-ференцировки Т-лимфоцитов до конца не изучен. Многие исследователи считают, что изменение экспрессии изоформ молекул CD45 непосредственно ассоциировано с переходом клеток на различные этапы дифференцировки [17].

В соответствии с экспрессией изоформ CD45 молекул принято выделять пулы наивных клеток (Tn), центральных клеток памяти (TCM), претерминально-дифферен-цированных эффекторных клеток памяти (ТЕМ) и терминально-дифференцированных клеток памяти (TEMRA), различающие фе-нотипически и обладающие различными эф-фекторными функциями, в частности, продукцией интерферона гамма (IFNy), фактора некроза опухоли альфа (TNFa) и гранзима В [8, 17]. Пул наивных клеток имеет фенотип CD45RA+ CD62L+CCR7 + CD28+. Эти лимфоциты не примированы в отношении конкретного антигена и слабо продуцируют отдельные цитокины, такие, например, как IL-2 [18]. После контакта с антигеном наивные Т-клетки переключаются на синтез низкомолекулярной изоформы CD45RO. Как показывают исследования Hamann D. с соавт. (1996), переключение фенотипа CD45RA+ на CD45RO+ проходит через стадию двойных позитивных CD45RA+CD45RO+ клеток [18].

На этом этапе дифференцировки формируется пул центральных клеток памяти, имеющих фенотип CD45RA-CD45RO + CD62L+ CCR7 + CD28 + CD11a+/CD18 + CD11b+/CD18 + CD49d + . Есть данные, что эти клетки появляются на 3 день после контакта с антигеном [19]. Цитотоксические Т-лимфоциты на этой стадии дифференцировки продуцируют в больших количествах IFNy, TNFa, перфорин и гранзимы [13]. CD4+ лимфоциты на этой стадии продуцируют комплекс цитокинов, характерных либо для Th1, либо для Th2 типа [8, 18]. TCM клетки не обладают эффекторными функциями, хотя они могут быстро отвечать на антиген при повторной стимуляции. Часть пула TCM клеток циркулирует в периферической крови, а часть — гибнет при завершении иммунного ответа, уходя в апоптоз [15]. TCM

способны к миграции во вторичные лимфоид-ные органы и костный мозг, а также осуществляют хоминг через активированный эндотелий в ткани [20].

Среди клеток памяти кроме TCM выделяют так называемые эффекторные клетки памяти. Эта последняя популяция Т-лимфоцитов проходит в своем развитии через две стадии — претерминально-дифференцированных эффекторных клеток памяти с фенотипом CD45RA-CD45RO + CD62L-CCR7-CD28+/-и терминально-дифференцированных клеток памяти, имеющих фенотип CD45RA+CD45RO-CD62L-CCR7-CD28-CD11a+/CD18+CD11b+/ CD18+ CD49d+ FasL+ [13, 17]. Пул ТЕМ поляризованы в отношении продукции цитокинов и цитолитических молекул, а TEMRA лимфоциты являются наиболее мощными продуцентами цитокинов, и устойчивы к апоптозу [8]. ТЕМ и TEMRA лимфоциты появляются на 5 день после антигенной стимуляции, локализуются преимущественно в нелимфоидных органах и в слизистых [20].

Как уже упоминалось, характер дифферен-цировки Т-лимфоцитов на системном, а особенно на локальном уровне при неосложнен-ной беременности остается практически не изученным.

Известно, что цитотоксические Т-лимфо-циты являются одним из важных компонентов эффекторной стадии иммунного ответа, осуществляя цитолитическое действие в отношении разнообразных клеток-мишеней, которое опосредовано продукцией многочисленных цитокинов и цитолитических молекул [1]. В последние годы было показано, что уровень функциональной активности цито-токсических Т-лимфоцитов определяется стадией их дифференцировки, при этом различают 4 пула цитотоксических Т-лимфоцитов, соответствующих описанным выше [13, 17]. Однако роль цитотоксических Т-лимфоцитов в регуляции иммунного ответа при беременности остается мало изученной. Имеются лишь единичные данные об общем содержании цитотоксических Т-лимфоцитов в крови и в плаценте при неосложненном течении беременности, а также при акушерской патологии, в частности, при гестозе и угрозе прерывания беременности [21-23]. Все это позволяет предположить важную роль цито-токсических Т-лимфоцитов в формировании иммунного ответа матери на антигены плода

во время беременности. Механизмы регуляции функций CD8+ клеток как в крови, так и на уровне плаценты в динамике физиологически протекающей беременности остаются также не выясненными.

Проведенные нами исследования свидетельствуют, что в периферической крови наивные, пре- и терминально-дифференцированные клетки памяти в равной степени были представлены в популяции CD8+ клеток, тог

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком