научная статья по теме ФУНКЦИИ МИКРОГЛИИ В ЗДОРОВОМ МОЗГЕ: ФОКУС НА НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ Биология

Текст научной статьи на тему «ФУНКЦИИ МИКРОГЛИИ В ЗДОРОВОМ МОЗГЕ: ФОКУС НА НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 4, с. 3-18

УДК 612.821

ФУНКЦИИ МИКРОГЛИИ В ЗДОРОВОМ МОЗГЕ: ФОКУС НА НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ

© 2014 г. А. О. Тишкина, М. Ю. Степаничев, В. А. Аниол, Н. В. Гуляева

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности

и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва

Микроглия привлекает пристальное внимание исследователей в связи с ее участием в процессах нейровоспаления, которые в настоящее время рассматриваются как важнейшее звено патогенеза многих церебральных патологий. При этом физиологические функции микроглии в здоровом мозге исследуются в значительно меньшей степени. В обзоре рассмотрены современные представления о функционировании микроглии в здоровом мозге. Приведены данные об участии микроглии в ан-гиогенезе, нейрогенезе, синаптогенезе, феномене длительной потенциации, а также о механизмах взаимодействия микроглии с нейронами. В результате сформировано современное представление об активном характере взаимодействия микроглии с нейронами в развивающемся и зрелом здоровом мозге и неотъемлемом участии микроглии в реализации нейропластичности на разных уровнях.

Ключевые слова: микроглия, нейропластичность, нейровоспаление, цитокины.

ВВЕДЕНИЕ

Микроглия была открыта Сантьяго Рамон-и-Кахалем в начале ХХ в. и детально описана его учеником - Пио дель Рио Ортега. Интерес к этому типу клеток ЦНС существенно возрос среди исследователей в последние 10-15 лет, о чем можно судить по увеличению числа статей, в которых микроглия является объектом исследования: вдвое за десятилетие с 2000 по 2009 гг. (9080) по сравнению с 1990-1999 гг. (4513), при этом с начала 2010 г. по настоящее время число статей уже приближается к таковому за предыдущее десятилетие (8100). Повышение интереса к микроглии было вызвано, в первую очередь формированием концепции нейровоспаления. Термин "нейровоспаление" вошел в употребление в середине 1990-х гг. Нейровоспаление можно определить как стереотипную неспецифическую к инициирующему стимулу реакцию нервной ткани, для которой характерна активация тканевых макрофагов (микроглии), сопровождающаяся увеличением уровня провоспалительных цитоки-нов в ткани и активацией системы комплемента. Поскольку активация микроглии характерна для ряда нейродегенеративных патологий, включая болезнь Альцгеймера, резидентные макрофаги ЦНС (микроглию) стали рассматривать как новую потенциальную мишень для терапии нейро-дегенеративных заболеваний. Это привело к расширению поля исследований функций глиоцитов вообще и микроглиоцитов в частности.

Микроглия представлена мелкими отростча-тыми клетками с очень плотной цитоплазмой. У взрослых особей резидентные клетки микро-глии медленно обновляются и сохраняют способность к пролиферации, т.е. в состоянии покоя популяция микроглии может существовать, поддерживая себя самостоятельно и не нуждаясь в предшественниках, поступающих извне. В филогенетическом ряду миграция клеток миелоидного происхождения в ЦНС происходит довольно рано: клеточные элементы, сходные с микроглией по реакции на патологические стимулы, присутствуют уже в ганглиях пиявок, моллюсков и кольчатых червей. У позвоночных развитие ЦНС коррелирует со значительным увеличением плотности паренхимной микроглии. Так, у млекопитающих доля микроглиальных клеток от всей популяции клеток мозга достигает 10% [55], а у человека в зависимости от отдела мозга может достигать 16% [61].

В ответ на повреждение гематоэнцефаличе-ского барьера (ГЭБ) и/или появление в ткани мозга чужеродных молекул происходит процесс активации микроглии. При этом наблюдается утолщение и укорочение отростков, некоторое увеличение и округление тела клетки. Иногда, напротив, наблюдают удлинение тела и вытягивание его по направлению к очагу поражения [87]. Как правило, выделяют несколько этапов активации микроглии [51], на последнем из которых она приобретает амебоидную морфологию и стано-

Рис. 1. Микрофотографии клеток микроглии в здоровом мозге крысы (А, Г) и после провоспалительной провокации введением бактериального липополисахарида. (Б-В, Д-Ж). Иммуногистохимическое окрашивание антителами к белку 1Ьа-1. Шкала: 50 мкм (А-В) и 5 мкм (Г-Ж). Собственные результаты авторов статьи.

А • / Jf ✓ 'л' * . 50 цт Б . * г ^V ^ --г* j- J ' г - А ' v i f^^Jst А -i ' \ Дл J • кЛ? W' ^' tv' ^ i' -г. i ф 1 vv 4 г Ш v^-t1 * \ W' 1 : 4Д- K-'W "'л t * ■'< Lr * '1 г- . 4- - 'x .V v; \ i ■ , 50 цт

Г {Л. ^ 9 - 5 |im д > • у •* . -С ~ 5 (Лт в ; * * j ' f M y r ЩЛ fc * л , - f- > i Г / -i >3». ' 'V t ' J.\ » 50 (лт ■ -

:■•■< / ji Г ¿ф * , * 5 \хт te-aj^f-jC •»лK'^L^LY,t/i УР С ■ т \

вится макрофагом (рис. 1). Активация микроглии сопровождается изменением паттерна экспрессии генов и белков, в частности увеличивается экспрессия главного комплекса гистосовместимости и происходит экспрессия индуцибельной формы КО-синтазы. Кроме этого, микроглия экспрес-сирует и секретирует цитокины и хемокины, увеличивая их содержание в ткани. Активацию микроглии можно наблюдать уже через несколько минут после воздействия, и она может длиться до нескольких суток [50]. Микроглия активируется в патологических условиях, например, в результате провоспалительной стимуляции липополисахари-дом (ЛПС) [21], ишемического воздействия [45], повышения концентрации Р-амилоида [39], а также при избытке АТФ [32] или изменении концентрации любого вещества, рецепторы которого экспрессируются микроглией [45]. В основном данные об активации микроглии на тот или иной агент получены на культурах клеток или при введении этих агентов непосредственно в структуры мозга экспериментальных животных. Однако есть данные об активации микроглии в гиппокампе в ответ на острый или хронический стресс [3, 53,

88] и в экспериментальных моделях ишемии [10]. Отдельный обширный пласт работ составляют исследования активации и поведения микроглии в различных моделях нейродегенеративых заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза) [26].

Нейровоспаление часто воспринимается как губительный процесс для нормального функционирования мозга, но его необходимо рассматривать и как неотъемлемую часть процесса адаптации. Присутствие микроглиальных клеток в здоровом мозге связано не только с ролью микроглии в контроле проникновения патогенных факторов в мозг. Функционирование этих клеток может быть связано и с другими процессами, непрерывно происходящими в здоровом мозге взрослых животных и человека, в том числе являться неотъемлемой частью механизмов нейропластичности. Четкого определения у термина нет. В широком понимании нейропластичность включает различные перестройки нейронных сетей; возникновение и исчезновение новых синапсов (synaptic pruning); модификации чувствительности отдельно взято-

го синапса, вызванные изменением количественного соотношения экспонированных NMDA- и AMPA-рецепторов на постсинаптической мембране, и процессы консолидации и/или реконсолида-ции памяти, связанные с изменением параметров долговременной синаптической модификации, сходных с длительной потенциацией (ДП) и др. По сути, нейрогенез во взрослом мозге следует относить к нейропластичности, т.к. его интенсивность меняется с изменением внешних условий, и это приводит к перестройкам нейронных сетей гиппокама. Цитокины, экспрессируемые микро-глией, могут влиять на процессы нейропластичности как на уровне отдельно взятого синапса, так и на более высоких уровнях, воздействуя на ДП или длительную депрессию, которые, как принято считать, в существенной степени отражают процессы обучения и памяти, реализация которых происходит на уровне поведения.

В представленном обзоре мы продемонстрируем, что в здоровом мозге клетки микроглии играют важную роль в процессах, связанных с нейропластичностью, а участие в процессах ней-ровоспаления - лишь одна из многочисленных функций микроглии.

ФУНКЦИИ МИКРОГЛИИ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ МОЗГЕ

Клетки микроглии происходят из моноцитов и/ или макрофагов плода, циркулирующих с кровью, и входят в нервную систему, преимущественно, во время пренатального периода развития [15]. В мозге грызунов на ранних стадиях эмбриогенеза микроглия представляет собой клетки с амебоидной морфологией, округлой формы с несколькими короткими отростками. С развитием мозга в перинатальный период клетки микроглии приобретают все более сложную морфологию, их отростки удлиняются, ветвятся, и на поздних стадиях постнатального развития микроглиоци-ты приобретают форму "зрелых" рамифициро-ванных клеток, подобную той, что наблюдается в мозге взрослых особей [18, 19]. Примечательно, что эти морфологические преобразования происходят на фоне онтогенетического апоптоза нейронов и образования нейрональных связей. Последние стадии морфологического созревания клеток микроглии в онтогенезе четко коррелируют с формированием нейронных сетей, апоптозом нейронов, не сформировавших связей с другими нейронами, и синаптогенезом. Считается, что микроглия принимает непосредственное участие в следующих процессах: 1) ангиогенез созревающего мозга; 2) регулирование числа нейронов

путем как запуска нейронального апоптоза, так и последующего элиминирования-фагоцитирования умерших клеток и их остатков; 3) формирование нейрональных сетей путем элиминации "молчащих" синапсов.

Участие микроглии в постнатальном ангиогенезе

В развивающемся мозге клетки микроглии располагаются довольно близко к кровеносным сосудам [4, 79]. Учитывая тот факт, что в мозге взрослых особей клетки микроглии не связаны тесным образом с сосудами/капиллярами (функцию образования ГЭБ и обмена веществ с кровью берут на себя в основном астроциты - другой тип глиальных клеток), долгое время считали, что такое расположение микроглиальных клеток является следствием их инфильтрации из кровеносного русла в ткань ЦНС во время перинатального развития. Однако есть доказательства того, что во время эмбриогенеза в мозге уже имеется некоторое количество клеток микроглии [38]. Другие данные указывают на участие микроглии в разветвлении сосудов при сосудообразовании. Так, например, у мышей с

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»