УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2015, том 46, № 3, с. 46-59
УДК 616.853:547.466. 3
ГАМК И ЕЕ РЕЦЕПТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭПИЛЕПСИИ © 2015 г. М. Н. Карпова, Л. В. Кузнецова, Н. Ю. Клишина
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии ", Москва
В обзоре представлены данные об особенностях структурно-функциональной организации ГАМКергической системы мозга, механизмах ГАМКергической передачи, о характеристиках ГАМК-рецепторов и формах ГАМКергического торможения. Рассмотрены вопросы вовлеченности тормозного медиатора ГАМК и различных типов ГАМК-рецепторов в эпилептогенез. Приведены экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о важной роли ГАМК и ее рецепторов в эпилептогенезе.
Ключевые слова: эпилепсия, ГАМК, ГАМК-рецепторы.
ВВЕДЕНИЕ
Эпилептогенез - это процесс возникновения устойчивой гиперактивности нейронов вследствие их глубокого растормаживания, обусловленного недостаточностью механизмов тормозного контроля и деятельностью экзогенных или эндогенных факторов, которые вызывают возбуждение и нарушение антагонистической регуляции между процессами возбуждения и торможения [7, 8, 10, 14, 23, 96, 107]. Эпилептогенез, по определению Крыжановского, является ярким примером дизрегуляционной патологии, а сама эпилепсия -дизрегуляционной болезнью [13]. В ее основе лежит патологическая эпилептическая система, которая охватывает не только двигательную, но и другие сферы деятельности ЦНС [5, 7, 9, 13]. Дизрегуляционная патология может возникать в результате хронического, усиленного воздействия нейромедиаторов. В основе дизрегуляции при эпилептической активности могут участвовать следующие процессы: нарушение синтеза медиаторов - гиперпродукция возбуждающих и/ или гипосинтез тормозных нейромедиаторов; неадекватное высвобождение нейромедиаторов в синаптическую щель - избыточное выделение возбуждающих и/или недостаточное поступление тормозных нейромедиаторов; изменение чувствительности рецепторов - повышение чувствительности возбуждающих рецепторов и/или снижение чувствительности рецепторов тормозных нейромедиаторов; чрезмерно быстрое удаление тормозных и/или избыточное накопление возбуждающих нейромедиаторов [7, 8, 96].
ГАМК ПРИ ЭПИЛЕПТОГЕНЕЗЕ
ГАМК (у-аминомасляная кислота) является одним из основных медиаторов торможения как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС) и, по сравнению с другими медиаторами, преобладающей по содержанию и встречается в ЦНС повсеместно [16, 116, 137]. Не менее 30% синаптических контактов мозга имеют ГАМКергическую природу. ГАМК образуется при декарбоксилировании глутамата при помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD, L-глу-тамат-1-декарбоксилазой). Существует ряд соединений (3-меркаптопропионовая кислота, L-ас-партат, а-кетоглутарат, фумарат, гидразин и его производные - тиосемикарбазид, изоникотиноил-гидразид и др.), способных снижать активность GAD и тем самым влиять на обмен глутаминовой кислоты и ГАМК. Некоторые из них (тиосемикарбазид, 3-меркаптопропионовая кислота) вызывают у животных клонико-тонические судороги, сопровождающиеся снижением содержания ГАМК в мозге. Существуют также альтернативные способы образования ГАМК. Предшественниками ГАМК могут служить биогенные амины путресцин, спермидин и пирролидин. Известно, что повышение содержания путресцина в мозге приводит к возникновению поведенческих и электроэнцефалографических нарушений [6, 16, 101, 137].
ГАМК из пресинаптических терминалей высвобождается в синаптическую щель и взаимодействует с постсинаптическими ГАМК рецепторами (ГАМК-Р). Удаление ГАМК из синаптической
щели происходит при помощи специфических электрогенных мембранных аминокислотных транспортеров (GAT - gamma-aminobutyric acid transporter) GAT1, GAT2, GAT3 и GAT4, расположенных на пресинаптической терминали и на мембранах глии [125]. Далее, при помощи фермента ГАМК-трансаминазы ГАМК опять превращается в глутамат. В глиальных клетках глутамат может трансформироваться в глутамин, который легче захватывается аминокислотными транспортерами нейронов и используется для синтеза ГАМК [11,32]. Транспортеры ГАМК способны переносить нейромедиатор как из внесинапти-ческого пространства внутрь клеток, так и в обратном направлении [34, 130]. ГАМК активирует соответствующие рецепторы двумя способами: синаптическим и внесинаптическим путем диффузии нейромедиатора во внесинаптическое пространство [27, 124]. Ингибирование нейрона, вызываемое ГАМК, может быть фазическим или тоническим. Фазическое ингибирование возникает за счет дискретного выброса высоких концентраций нейромедиатора из пресинаптических окончаний в синаптическую щель и действия нейромедиатора непосредственно на постсинап-тические ГАМК-Р в зоне высвобождения ГАМК. Внесинаптическое тоническое ингибирование базируется на активации внесинаптических высокоаффинных рецепторов за счет растекания ГАМК за пределы синаптической щели, экзоцитоза ГАМК-астроцитами, работы транспортеров [27, 108]. Синаптическое ГАМКергическое ингиби-рование базируется на двух постсинаптических механизмах: шунтировании и гиперполяризации постсинаптической мембраны. Шунтирующие механизмы ингибирования способствуют пролонгированию открытого состояния ГАМК^-Р каналов, тем самым повышают проводимость нейрональных мембран и подавляют временную и пространственную суммацию поступающих возбуждающих синаптических сигналов, а также внутренних про-возбуждающих токов, генерируемых в дендритном дереве. Шунтирующий эффект торможения в дендритах эффективен только при пространственно-временном совпадении с возбуждением. Нейрональная гиперполяризация постсинаптической мембраны зависит от электрохимического градиента Cl- и способна противодействовать возбуждающим механизмам в течение более длительного периода времени [79, 83, 131].
Антагонисты ГАМК, такие как пенициллин, бикукуллин, пикротоксин, пентилентетразол, ослабляют ГАМК-индуцированное торможение и вызывают эпилептиформную активность и су-
дорожные эффекты и широко применяются в исследованиях в качестве конвульсантов [22, 137]. Агонисты ГАМК, такие как мусцимол и 4, 5, 6, 7-тетрагидроизоксазоло(5,4-с)пиридин-3-ол, оказывают противосудорожное действие. Противо-судорожным действием обладают препараты, повышающие постсинаптическое действие ГАМК. К ним относятся бензодиазепины, увеличивающие частоту открытия С1-каналов [48, 137], и барбитураты, пролонгирующие время открытого состояния этих каналов, и др. [81, 135]. Они являются одними из эффективных и широко применяемых антиэпилептических лекарственных препаратов [63].
Отмена ГАМК после ее длительного воздействия на кору головного мозга, гиппокамп и миндалину вызывает появление фокальной эпи-лептиформной активности в зонах бывшего воздействия ГАМК ("синдром отмены ГАМК") [42, 43, 129]. В его основе лежат растормаживание и проявление ингибируемых лечением патологических процессов. Подобный эффект активации латентного патологического процесса известен и в клинике при резкой отмене лечения антиэпилептическими средствами, в том числе и агонистами ГАМК [69, 133].
Биологическое значение действия нейромедиа-торов в значительной мере определяется тем, на какие подклассы рецепторов и на какие структуры ЦНС они действуют. Специфичность патологического эффекта не определяется лишь характеристикой нейромедиатора. Многим биологически активным веществам присуща двойственность эффектов. ГАМК может оказывать разные эффекты в зависимости от того, на какие структуры ЦНС действует. Так, ГАМК может вызывать возбуждающий эффект, если она действует на тормозные структуры и ингибирует их. Этот эффект не является результатом собственной качественной дизрегуляции самой ГАМК [12]. Качественная же дизрегуляция ГАМК проявляется, когда вместо торможения ГАМК вызывает возбуждение, например, в раннем онтогенезе [38].
В многочисленных экспериментах in vitro показано возбуждающее действие ГАМК на ранних стадиях развития кошек [126], кроликов [104, 105] и крыс [37, 38, 50]. Предполагается, что в раннем постнатальном развитии возбуждающее действие ГАМК вызывается высокой внутриклеточной концентрацией C1-, что способствует созреванию ГАМКергических синапсов и развитию сетевой активности нервной системы [36]. Возбуждающая ГАМКергическая сигнализации и наличие гигантских деполяризующих потенциалов
рассматриваются как характерные особенности функционирования нейронных сетей развивающегося мозга [38, 59, 138]. Показано, что в процессе раннего постнатального развития грызунов (12-13 день) происходит переключение функции ГАМКергических синапсов из возбуждающих в тормозные [38]. Этот переход связывают с изменением экспрессии катион-хлорных котран-спортеров: NKCC1 (№+-К+-2С1-котранспортер), обеспечивающий закачивание C1- внутрь клеток, и KCC2 (К+-2С1-котранспортер), отвечающий за выкачивание C1- из клетки [40, 59]. Концепция возбуждающего действия ГАМК на ранних стадиях постнатального развития, основанная на данных, полученных главным образом на моделях срезов мозга, достаточно долго являлась общепринятой.
Однако имеются не менее убедительные исследования, выполненные в условиях in vivo и in vitro, свидетельствующие о том, что ГАМК в раннем постнатальном развитии оказывает инги-бирующее действие. Так, в исследовании in vivo, проведенном на 200-х крысятах в возрасте 3-5 дней, введение антагониста ГАМКА-рецепторов (ГАМКа-Р) бикукуллина вызывало судороги [35]. Кроме того, более поздние исследования in vivo с использованием специфических агонистов или антагонистов ГАМКа-Р продемонстрировали ингибирующее действие ГАМК в течение первой постнатальной недели [79, 98, 99]. Например, показано, что у крысят в возрасте 3-5 дней блокада ГАМКа-Р габазином увеличивала спонтанную активность коры мозга почти в два раза [98]. Исследования in vitro при высокой концентрации внеклеточного К+ с использованием антагонистов ГАМКа-Р бикукуллина и габазина продемонстрировали ингибирующее действие ГАМК в области СА3 гиппокампа крысят в возрасте 8-12 дней. Авторы полагают, что у животных в возрасте двух постнатальных неде
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.