ФИЗИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ =
УДК 611.12:612.17:612.014.461.3
ГДЕ И КОГДА В СЕРДЦЕ СЕКРЕТИРУЮТСЯ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ
© 2012 г. И. М. Коростышевская, В. Ф. Максимов
Институт физиологии СО РАМН 630117Новосибирск, ул. Тимакова, 4 E-mail: kor@physiol.ru Поступила в редакцию 08.04.11 г. Окончательный вариант получен 20.06.11 г.
В обзоре представлены современные данные о строении, синтезе и секреции сердечных натрийурети-ческих пептидов. Известно, что эти гормоны обладают широким спектром действия, но пока остаются наименее изученным и недостаточно понятным звеном регуляции водно-солевого гомеостаза. Акцент сделан на проблеме онтогенетического становления секреторной активности сердца по ходу эмбриогенеза. Приводятся имеющиеся немногочисленные и разрозненные сведения о паракринных и аутокринных эффектах пептидов на межклеточные взаимодействия, деление, рост и дифференциров-ку клеток сердца. Эти вопросы практически не освещены в отечественной литературе.
Ключевые слова: натрийуретические пептиды, водно-солевой гомеостаз, эмбриогенез, сердце.
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О ГОРМОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ СЕРДЦА
Эндокринная функция сердца была открыта в 1981 году, когда ДеБолд с коллегами (deBold et al., 1981) показали, что в ответ на введение экстракта из предсердной ткани у крыс резко усиливался натрийурез. Три года спустя активное начало было выделено, очищено и расшифрована его аминокислотная последовательность (Kangawa, Mat-suo, 1984). Открытое вещество получило название атриальный (предсердный) натрийуретический пептид или фактор (Atrial Natriuretic Peptide, АНП, ПНУФ или ПНФ в русских транскрипци-
ях). Очень схожий по строению пептид, выделенный сначала из мозга свиньи, получил название мозговой натрийуретический пептид (Brain Natriuretic Peptide). Однако вскоре выяснилось, что больше всего его содержится тоже в сердце, он секретируется преимущественно в желудочках при патологии, поэтому его часто называют на-трийуретическим пептидом В-типа или ВНП (Hi-no et al., 1990). У этих пептидов много общих биологических свойств, потому их часто обозначают вместе как натрийуретические пептиды (рис. 1).
Основным физиологическим действием пред-сердных пептидов является поддержание водно-
АНП(28) ВНП(32)
V Ч*
3 в о
D Gr 0
Ii Ii
ш1*9\ J ¿tA. J
r 4 * LG3° Ь ® M "
Рис. 1. Схема строения молекул натрийуретических пептидов. В скобках — количество аминокислотных остатков в молекуле.
Эмбрион
Гиперволемия Гиперосмолярность Гипоксия Вазоконстрикция
Эмбриональный кровоток
Т
анп
АНП
ВНП
Взрослые особи
Гиперволемия Солевая нагрузка Гипоксия Ишемия миокарда Вазоконстрикция
Г
АНП
ВНП
}
Растяжение миокарда
<1
Гипертрофия
Кровоток
Расширение
Диурез
Рост миокарда
АНП,ВНП
желудочков
Расширение сосудов плаценты
N
Подавление гипертрофии
сердце
АНП ВНП
Плацента
сосуды
I
Расширение
Натрийурез Диурез
А
Подавление альдостерона
надпочечник
Рис. 2. Схема функционирования системы натрийуретических пептидов сердца в эмбриогенезе (слева) и у взрослых особей (справа). В верхней части указаны некоторые стимулы, усиливающие секрецию пептидов, в нижней — их биологические эффекты. По Камерон, Элмерс (Cameron, Ellmers, 2003).
почка
почка
солевого гомеостаза и регуляция кровяного давления путем стимуляции натрийуреза, диуреза и снижения периферического сопротивления. Они не только напрямую подавляют выделение ренина, альдостерона и антидиуретического гормона, но и противодействуют действию ангиотен-зина-П и антидиуретического гормона в органах
мишенях. Таким образом, основные физиологические эффекты сердечных пептидов сводятся к антагонизму с ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системой (рис. 2).
Интерес к механизмам действия сердечных пептидов получил дополнительный толчок после
того, как было установлено, что у экспериментальных животных с гипертензией любого генеза и у больных с застойной сердечной недостаточностью и с другими сердечнососудистыми и гемоди-намическими нарушениями концентрация сердечных гормонов в плазме значительно повышена (Vesely, 2001). По мнению исследователей и клиницистов, уровень сердечных гормонов может служить в будущем важным диагностическим и прогностическим показателем (Nir et al., 2009).
Натрийуретические пептиды обнаружены в сердце у всех позвоночных животных. У рыб (например, угрей) они регулируют потребление и выведение соли и воды при переходе из пресных водоемов в соленую морскую среду, а у наземных животных — чувство жажды (Wu et al., 2009). Пептиды синтезируются в предсердных кардиомио-цитах, в саркоплазме которых наряду с миофиб-риллами обнаруживаются специфические секреторные гранулы диаметром 50—500 нм (рис. 3). Самым сильным стимулом для выделения пептидов из депо является растяжение миокарда. Секрецию стимулируют также многочисленные воздействия, опосредованные растяжением предсердий: повышение объема циркулирующей крови, гипертензия и солевые нагрузки, физические нагрузки, гипоксия, ишемия миокарда, сосудосуживающие гормоны и медикаменты (Maack, 2006). В мышечных клетках желудочков сердца взрослых особей ни пептидов, ни гранул в норме не обнаруживается (Christoffersen et al., 2002).
Свое действие в органах мишенях оба пептида осуществляют через два типа рецепторов. Тип А (NPR-A) — трансмембранный рецептор с молекулярной массой около 120 кД. Внеклеточный домен связывается с гормонами, внутриклеточный содержит киназную и гуанилатциклазную части. Повышение уровня ц-ГМФ активирует протеин-киназу, которая фосфорилирует целевой белок. Фосфодиэстераза, снижая уровень ц-ГМФ, модулирует силу и продолжительность ответа. Рецепторы С-типа (клиренсные, NPR-C) имеют внеклеточный домен связывания, трансмембранный и цитозольный домены, их молекулярная масса 67-77 кД (Woodard, Rosado, 2007) (рис. 4). Они, располагаясь в почках, сосудистом эндотелии, сердце, легких и других органах, удаляют из крови около половины циркулирующих натрийурети-ческих пептидов путем рецептор-опосредованной интернализации. Остальное метаболизирует-ся в крови нейтральной эндопептидазой ЕС 3.4.24.11 (McFarlane et al., 2003). Время полужизни для АНП приблизительно 3-5 мин, для ВНП значительно больше - около 23 мин, а неактивный N-концевой пептид ВНП циркулирует от 60 до 120 мин (Potter et al., 2006).
Большинство знаний о гормонах основываются на определении их концентрации в плазме
Рис. 3. Миоэндокринные кардиомиоциты правого предсердия крысы с многочисленными секреторными гранулами. Электронограмма. Масштаб 2 мкм. Из архива авторов.
крови, которая представляет собой баланс секреции и метаболического распада. Однако для на-трийуретических пептидов до сих пор не разработаны современные точные, чувствительные и калиброванные способы определения их концентрации в плазме крови и тканях (С1ег1ео, Emdin, 2004). Связано это отчасти с недостаточностью накопленных сведений о механизмах синтеза и выделения секреторного продукта в миоэндокринных клетках предсердий, отчасти с многообразием форм гормонов и их дериватов в кровеносном русле. Пико- и фемтомолярные концентрации гормонов в крови и тканях усложняют технологические задачи ^ое12е, 2009).
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СИНТЕЗА И ВЫДЕЛЕНИЯ ПЕПТИДОВ
Синтез. Внутриклеточные пути синтеза, накопления и выведения натрийуретических пептидов в кардиомиоцитах изучены лишь отчасти из-за методических трудностей их идентификации и визуализации. Благодаря развитию молеку-лярно-генетических технологий стали доступны для понимания отдельные этапы этих процессов.
АНП и ВНП у человека закодированы небольшими генами в 1-й хромосоме, у мыши — в 4-й, у крысы — в 5-й. Структура гена проста и схожа с таковой других пептидных гормонов по размеру и составу ^апГеаг, 2010). Ген, кодирующий пре-прогормон АНП (152 аминокислоты), состоит из трех экзонов (кодирующих последовательностей) и разделяющих их двух интронов (рис. 5). Экзон 1
Рис. 4. Схема строения рецепторов нарийуретических пептидов. Пояснения в тексте. По Поттер с соавторами (Potter et al., 2006).
кодирует сигнальный пептид из 26 аминокислотных остатков, который отщепляется от пре-про-гормона в эндоплазматической сети с образованием прогормона АНП (126). Экзон 1 также кодирует первые 16 аминокислот прогормона. Экзон 2 кодирует основную часть прогормона (17—125 у людей). Экзон 3 кодирует последний тирозин (т.е. 126-ю аминокислоту прогормона) у людей и три последние аминокислоты (тир-арг-арг) у мышей, крыс, кроликов и коров (Уе8е1у, 2001). Прогормон — основная форма хранения и накопления АНП в кардиомиоцитах. Это простая молекула, которая распадается при выделении из клеток на два основных фрагмента — М- и С-тер-минальные пептиды. Последний (99—128) является активной формой гормона АНП. Он состоит из 28 аминокислотных остатков с кольцевой структурой, образованной дисульфидными мостиками между цистеиновыми остатками (рис. 1). Именно кольцо определяет биологическую активность и взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. М-терминальный фрагмент прогормона (1—98) не обладает биологической активностью, но в крови он распадается на несколько полипептидов с гипотензивным, на-трийуретическим, диуретическим и калийурети-ческим действием. Первые 30 аминокислот составляют долгоживущий АНП, с 31 по 67 — сосудистый дилататор, 79—98 — калийуретический
пептид (рис. 5). Натрийуретический эффект первых двух отличается от АНП тем, что они подавляют почечную №+-К+-АТФазу вторично через усиление синтеза простагландина Е2, что АНП не делает. Пост-трансляционные превращения ВНП происходят в клетках по такой же общей схеме: пре-прогормон ВНП (134) —► отщепление сигнального пептида с образованием прогормона ВНП (108) —»- специфическая протеаза разделяет его на N-терминальный фрагмент прогормона (1—76) и активный гормон ВНП (77—108). Оба фрагмента в эквимолярных концентрациях выделяются в кровь (Goetze, 2009).
Вазоактивные вещества (катехоламины, ан-гиотензин-II) усиливают транскрипцию натрий-уретических генов через р38 МАРК протеинкина-зу. Растяжение миоцитов повышает уровень внутриклеточного кальция, изменяет кальций-связывающие белки, что усиливает экспрессию
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.