МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 4, с. 541-554
= ОБЗОРЫ ^
УДК 578.2,578.76
ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА ЭБОЛА: СВОЙСТВА ВОЗБУДИТЕЛЯ И РАЗРАБОТКА ВАКЦИН И ХИМИОПРЕПАРАТОВ
© 2015 г. О. И. Киселев1, А. В. Васин1, 2*, М. П. Шевырева3, Э. Г. Деева1 , К. В. Сивак1, В. В. Егоров1, В. Б. Цветков1, 4, А. Ю. Егоров1, Е. А. Романовская-Романько1, Л. А. Степанова1, А. Б. Комиссаров1, Л. М. Цыбалова1, Г. М. Игнатьев1
Научно-исследовательский институт гриппа Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Санкт-Петербург, 197376
2Санкт-Петербургский государственный политехнический университет, Санкт-Петербург, 195251
3Министерство здравоохранения Российской Федерации, Москва, 127994 4Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук, Москва, 119991
Поступила в редакцию 29.12.2014 г. Принята к печати 16.01.2015 г.
Эпидемия геморрагической лихорадки Эбола в Западной Африке не первая в перечне эпидемий на этом континенте. Однако более масштабной и стремительно распространяющейся вспышки геморрагической лихорадки, вызванной вирусом Эбола Заир, не было с 1976 года. Изучение возбудителя этой инфекции продолжается уже более 20 лет. Вирус, вызывающий геморрагическую лихорадку Эбола, имеет относительно простой РНК-геном, состоящий из семи генов и дополнительной рамки считывания, которая образуется в результате редактирования РНК. При относительно небольшой генетической емкости вирус может быть отнесен к эталонам патогенности и ускользания от иммунного ответа хозяина. Вирус геморрагической лихорадки Эбола, имеющий значительное сходство с ретровирусами, относится к минус-РНК-содержащим вирусам неретровирусного происхождения. Однако в геноме животных и человека обнаружены генетические элементы этого вируса — МЯУ. Белок GP вируса Эбола относится к белкам слияния класса I и на уровне третичной структуры имеет больше сходства, чем различий с gp41 вирусов иммунодефицита обезьян и человека и даже с гемагглютинином вируса гриппа. Геморрагическая лихорадка Эбола — необычное инфекционное заболевание, изучение молекулярных основ патогенеза которого может привести к разработке новых подходов к терапии тяжелых состояний, приводящих к смертельным исходам
Ключевые слова: вирус Эбола, геморрагическая лихорадка, геном, антагонисты интерферона, вакцины, противовирусные препараты.
EBOLA HAEMORRHAGIC FEVER: PATHOGEN PROPERTIES AND DEVELOPMENT OF VACCINES AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS, by O. I. Kiselev1, A. V. Vasin1'2*, М. P. Shevyryova3, E. G. Deeva1, K. V. Sivak1, V. V. Egorov1, V. B. Tsvetkov1'4, A. Yu. Egorov1, E. A. Romanovskaya-Romanko1, L. A. Stepanova1, A. B. Komissarov1, L. M. Tsybalova1, G. M. Ignatjev1 ^Research Institute of Influenza, Ministry of Health of the Russian Federation, Saint-Petersburg, 197376 Russia; *vasin@influenza.spb.ru; 2Saint-Petersburg State Polytechnical University, Saint-Petersburg, 195251 Russia; 3Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, 127994 Russia; 4Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia). Ebola hemorrhagic fever (EHF) epidemic currently ongoing in West Africa is not the first among numerous ones registered in this continent. Since 1976, it appears to be the worst EHF epidemic outbreak caused by Ebola virus Zaire as regards to its extremely large scale pattern and rapid spread among population. Experiments to study this agent have been continued for more than 20 years. EHF virus carries a rather simple genome containing 7 genes and 1 additional reading frame resulting from RNA editing. While being of a relatively low genetic capacity, this virus can be ranked as a standard for pathogenicity with ability to avoid the host immune response in uttermost perfection. EHF virus displays high similarity with retroviruses but belongs to minus genome RNA containing viruses of non-retroviral origin. Though genetic elements of the virus NIRV have been detected in animal and human genome. EHF virus GP protein belongs to class I fusion proteins and at tertiary structure level shows more similarities than distinctions with SIV and HIV gp41 proteins and even
Принятые сокращения: ГЛЭ — геморрагическая лихорадка Эбола, ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови.
* Эл. почта: vasin@influenza.spb.ru
influenza virus hemagglutinin. EHF is an unusual infectious disease and exploring molecular basis of its pathogenesis could contribute to new discoveries in therapy of severe conditions leading to lethal outcomes.
Keywords: Ebola virus, hemorrhagic fever, genome, interferon antagonists, vaccines, antiviral drugs. DOI: 10.7868/S0026898415040072
"It's a pity that so much research has the biological weapon aspect in mind rather than helping the
affected population", adds Esther Sterk from Médecins Sans Frontières "Остается сожалеть, что при таком обилии планов в области биологического оружия нет возможности оказать помощь бедствующему населению".
Эстер Стерк — "Врачи без границ"
ВВЕДЕНИЕ
Первая зафиксированная вспышка геморрагической лихорадки Эбола (ГЛЭ) произошла в октябре 1976 года в Демократической Республике Конго [1]. По мнению специалистов, эпидемическая вспышка 2013—2014 гг. имеет много общего с эпидемией 1976 года [2] — обе вызваны вирусом Zaire ebolavirus и начались в лесистой сельской местности, где проводится охота на дичь [1]. Больные в тяжелом состоянии поступали в провинциальный госпиталь с симптомами, напоминающими малярию, тиф, лихорадку Ласса, желтую лихорадку или грипп [2, 3]. Эпидемия стала тяжелым испытанием для системы здравоохранения стран Западной Африки, а низкий уровень готовности общества в целом привел к панике и социальному взрыву, потребовавшим вмешательства армейских подразделений для контроля охваченных эпидемией территорий. Но самыми важными уроками из анализа текущей ситуации с ГЛЭ стали осознание слабой готовности здравоохранения практически всех стран, понимание трудностей в создании вакцин и отсутствие надежных высокоэффективных средств лечения в виде противовирусных химиопрепаратов с широким спектром действия.
ВИРУС ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ ЭБОЛА И ЭПИДЕМИЯ 2013-2014 гг.
Этиологическим агентом эпидемии ГЛЭ в Западной Африке является вирус Zaire ebolavirus (вирус Эбола). Вирус Эбола впервые обнаружен в 1976 году и с тех пор вызывает спорадические вспышки ГЛЭ в Африке, характеризующиеся высочайшей смертностью, что позволило отнести его к патогенам группы А — потенциальным агентам биотерроризма [1, 4]. С точки зрения общей вирусологии вирус Эбола считается современным эталоном патогенности, поэтому его изучение пред-
ставляет фундаментальный интерес для решения самых сложных проблем в лечении и профилактике вирусных инфекций.
Вирусы вида Zaire ebolavirus относятся к наиболее патогенным представителям рода Ebolavirus (Эболавирусы) семейства Filoviridae (отряд Monon-egavirales). Семейство Filoviridae включает три рода: Ebolavirus, Marburgvirus (Марбургвирусы) и Cuevavi-rus. По своим морфологическим свойствам Ebolavirus близки к вирусам рода Marburgvirus, однако они отличаются в антигенном отношении. Род Ebolavirus включает пять видов: Sudan ebolavirus, Zaire ebolavirus, Tai Forest ebolavirus, Reston ebolavirus и Bundibugyo ebolavirus. Для Reston ebolavirus характерно бессимптомное течение заболевания, в то время как остальные четыре вида высоко патогенны для человека [1—5]. Вопросам таксономии Эболавирусов посвящена специальная статья в журнале Viruses [6], в числе авторов которой представлены отечественные исследователи, внесшие значительный вклад в изучение этой проблемы в России и за рубежом. Принятая в настоящее время классификация рода Ebolavirus представлена на рис. 1.
Вирус Эбола был обнаружен у приматов, полевых и летучих мышей. При этом инфицирование летучих мышей не вызывает эпидемий, и носи-тельство вируса происходит практически бессимптомно. Это может свидетельствовать о том, что природным резервуаром и промежуточным хозяином вируса Эбола являются летучие мыши, в частности плотоядные летучие мыши семейства Pteropodidae [7]. Генетический анализ вирусов Эбола показал, что текущая вспышка ГЛЭ началась, вероятно, в результате передачи вируса от пальмового крылана Eidolon helvum к человеку [2]. Следует иметь в виду, что круг промежуточных хозяев вируса может быть более широким.
Интересно, что представители семейства Filo-viridae относятся к ограниченной группе вирусов, специфические элементы которых идентифицированы в геномах животных (NIRV, интегрированные в геном последовательности РНК-содержа-щих вирусов неретровирусного происхождения) [8]. Нельзя не отметить высокое структурное сходство рецепторного белка GP вируса Эбола c белками Env эндогенных ретровирусов и плацентарными синцитинами человека [9]. Наблюдаемая общность элементов вирусов Эбола и ретровиру-сов принципиально важна для понимания ведущих факторов их патогенности [10, 11]. Белок GP
Отряд Mononegavirales
Семейство Filoviridae Род Ebolavirus
Вид Taï Forest ebolavirus
Вирус: вирус тайских лесов (Taï Forestvirus, TAFV) Вид Reston ebolavirus
Вирус: вирус Рестон (Reston virus, RESTV) Вид Sudan ebolavirus
Вирус: вирус Судан (Sudan virus, SUDV) Вид Zaire ebolavirus
Вирус: вирус Эбола (Ebola virus, EBOV) Вид Bundibugyo ebolavirus Вирус: вирус Бундибугио (Bundibugyo virus, BDBV)
Рис. 1. Классификация вирусов рода Ebolavirus. Жирным отмечен вирус, вызвавший вспышку ГЛЭ в странах Западной Африки в 2014 г. [1, 2, 6].
вируса Эбола обладает также высоким сходством с хорошо изученным гемагглютинином вируса гриппа, что существенно облегчает понимание третичной структуры GP и дизайн ингибиторов [12, 13].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ ЭБОЛА
Вирус Эбола был идентифицирован в качестве этиологического агента эпидемической вспышки геморрагической лихорадки в 1976 году в Центральной Африке в долине реки Эбола в Заире группой врачей-эпидемиологов ВОЗ [1—3]. С этого времени зафиксировано 23 эпидемических вспышки ГЛЭ. Эпидемия 2014 года началась в Гвинее (Западная Африка), откуда
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.