УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2014, том 134, № 6, с. 531-544
УДК 576.75:591.3
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОЖНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
© 2014 г. В. А. Мглинец
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва E-mail: mglinetz@med-gen.ru
У многоклеточных организмов существует определенный ассортимент морфологически и функционально различающихся механосенсорных рецепторов, избирательно настроенных отвечать на разнообразные механические стимулы, такие как: вибрация, растягивание, давление, а также боль и зуд. Эти стимулы воспринимаются свободными нервными окончаниями или рецепторами легких прикосновений, обладающими целым рядом морфологически сложных концевых органов. Возбуждающие ионные каналы являются центральными для тактильной рецепции.
Ключевые слова: кожная чувствительность, механосенсорные рецепторы, болевые рецепторы, тактильные рецепторы.
ВВЕДЕНИЕ
В коже для восприятия тактильных, температурных и болевых ощущений существуют разнообразные типы сенсорных нейронов, периферические окончания аксонов которых могут быть охарактеризованы как механорецепторы, температурные, болевые рецепторы и хеморецепторы (Lumpkin et al., 2010). На их раздражение следует быстрая, избирательная центральная реакция в виде отдергивания, почесывания или других двигательных реакций. Помимо кожи сенсорными рецепторами наделены также скелетные мышцы, связки, сухожилия, суставы (проприо-рецепторы), внутренние органы и сердечнососудистая система (интерорецепторы или хемо- и барорецепторы).
Касания важны для большого количества поведенческих реакций, от избегания физического увечья до социального общения и полового поведения. У млекопитающих касания также необходимы для успешного выращивания детенышей. Считается, что острота тактильной чувствительности у человека зависит от механических свойств кожи, таких как размер кончиков пальцев, жесткость эпидермиса и пространственное расположение гребней дактилоскопических узоров пальцев (Peters et al., 2009; Scheibert et al., 2009). Тактильная чувствительность существенно варьирует в нормальной человеческой популяции и значительная часть ее изменчивости (между 27% и 52%) может быть объяснена генетическими факторами.
РЕЦЕПТОРЫ СОМАТОСЕНСОРНЫХ (ТАКТИЛЬНЫХ) НЕЙРОНОВ У МЛЕКОПИТАЮЩИХ
Тела соматосенсорных нейронов сгруппированы в тройничном ганглии (Jidigam, Gunhaga, 2013) (обеспечивают тактильные, болевые и температурные ощущения кожи лица, челюстей и зубов) или в ганглиях дорсальных корешков, образующих гнезда около каждого позвонка (обеспечивают восприятие ощущений от остальной части тела). Ганглиогенез тройничного ганглия осуществляется в результате взаимодействия рецепторов Robo2, экспрессируемых плакодными клетками, и его лигандами Slit1, экспрессируе-мыми клетками нервного гребня. Для формирования тройничного ганглия необходима также активность гена Neurog1. Нейроны ганглиев дорсальных корешков происходят целиком из клеток нервного гребня. В отсутствие активности генов Neurog1 и Neurog2 ганглии дорсальных корешков не образуются по всей длине спинного мозга. Ранняя волна нейрогенеза, зависимая от Neurog2, продуцирует trkB+ и сенсорные нейроны,
тогда как поздняя волна, зависимая от Neurog1, продуцирует trkA+ сенсорные нейроны.
В коже окончания периферических афферентных сенсорных аксонов или свободны, или образуют комплексы в виде концевых органов, структура которых соответствует их реакциям на механические воздействия (рисунок). Тельца Пачини встречаются по всему телу и представляют собой заключенные в ламеллы (механические
Рис. 1. Основные типы нервных окончаний в коже, обеспечивающие тактильную и болевую чувствительность. Тактильная чувствительность кожи обеспечивается механосенсорными рецепторами, обычно имеющими специализации на концах аксонов (тельца Мейснера, Меркеля, Пачини и Руффини), и свободными нервными окончаниями (обычно болевые и температурные рецепторы). Тактильная чувствительность волосков кожи обеспечивается рецепторами легких прикосновений в волосяных фолликулах (Ар SA1-LTMRs, Ар КА-ШМЯ, Аб-ЦГМЯ и С-ШМЯ, не показаны). Обозначения: 1 -тельце Мейснера, 2 - рецепторы волосяных фолликулов, 3 - тельце Пачини, 4 - тельце Руффини, 5 - диски Меркеля, 6 - свободные нервные окончания, 7 - потовая железа.
фильтры) афферентные окончания, которые избирательно возбуждаются в начале и в конце длительного прикосновения (Pawson et al., 2009) и участвуют в определении степени шероховатости поверхностей. Похожи на них и тельца Краузе - концевые луковицы, ограниченные кожей подушечек пальцев, пениса, клитора, конъюнктивы глаз, слизистыми мембранами губ и языка. Тельца Мейснера иннервируются тремя разными типами сенсорных афферентных окончаний, они являются рецепторами вибрации, вызывающими реакцию быстрой адаптации (Pare et al., 2001). Комплексы из клеток Меркеля и нейритов обеспечивают реакцию медленной адаптации типа I (Woodbury, Koerber, 2007), они характеризуются нерегулярными возбуждениями во время продолжительного давления и дают представление о свойствах пространственных объектов. Тельца Руффини обеспечивают реакции, чувствительные к натяжению, медленного адаптационного типа II. Существуют и другие соматосенсорные нейроны, которые различаются по их функциональным свойствам и характеру иннервации.
Клетки Меркеля происходят из мигрирующих клеток нервного гребня. Они появляются в эпидермисе ладоней рук и подошв ног от 8 до
12 недель беременности (Standring, 2005). На четвертый месяц беременности нервные сплетения кожи уже хорошо развиты, и обнаруживаются тельца Мейснера и Пачини (Standring, 2005). Количество клеток Меркеля, телец Мейснера и Па-чини начинает уменьшаться в конце беременности и продолжает снижаться на протяжении всей жизни. Восприятие формы у детей начинается примерно в 6 месяцев. Определение геометрических форм развивается позже, в пределах 4-4.5 лет. Восприятие контуров и формы продолжает увеличиваться с возрастом. Снижение точности тактильного восприятия наблюдается в возрасте 51-70 лет.
Копьевидные окончания нейронов в волосистой части тела, очень чувствительные к легким прикосновениям, служат для быстрой адаптации и отвечают на движение волос. Электрофизиологические свойства таких окончаний могут быть использованы для классификации их по скорости распространения потенциала действия. Так, механорецепторы низкого порога (low-threshold mechanoreceptors (LTMRs)) классифицируются как Ap-, AS- и C-LTMRs. Установлено, что каждый из трех основных типов волосяных фолликулов иннервируется уникальной устойчивой
комбинацией этих механорецепторов (Li et al., 2011). Полагают, что они вносят вклад в аффективный или эмоциональный компонент касаний (Loken et al., 2009; Olausson et al., 2002). Центральные проекции Ap-, AS- и C-LTMRs рецеп-торных нейронов образуют узкие LTMR-столбы в дорсальных рогах спинного мозга и передают в ЦНС сложные комбинации качеств, которые определяют прикосновения (Li et al., 2011).
Сенсорные нейроны, иннервирующие волосяные фолликулы, тельца Пачини и тельца Мейс-нера, характеризуются экспрессией транскрипционного фактора MafA (musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A) и ранней экспрессией гена Ret (receptor tyrosine kinase) (Bou-rane et al., 2009; Luo et al., 2007; Luo et al., 2009). Большинство комплексов клетка Меркеля-ней-рит нуждается в neurotrophin-3 (NT-3) и его рецепторе TrkC (neurotrophic tyrosine kinase receptor type 3) для постнатального выживания (Airaksi-nen et al., 1996). Эти комплексы нуждаются в присутствии клеток Меркеля, чье развитие зависит от транскрипционного фактора Atonal 1 (Atoh1) и Pax6 (Paired box) (Maricich et al., 2009; Morrison et al., 2009: Van Keymeulen et al., 2009). Диффе-ренцировка культивируемых Pax6~'~ клеток Мер-келя подавлена. Показано, что Pax6 необходим для поддержания экспрессии белка cytokeratin-8, раннего маркера клеток Меркеля, тогда как другой их маркер, cytokeratin-20, сохраняется в Pax6 мутантных клетках (Pawson et al., 2009). Получены трансгенные мыши, экспрессирующие измененные рецепторы легкого касания (Bourane et al., 2009; 39, Luo et al., 2009), клетки Меркеля (Lumpkin et al., 2003), C-LTMRs-рецепторы (Liu et al., 2007; Seal et al., 2009) и болевые рецепторы (Stirling et al., 2005).
ТАКТИЛЬНЫЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ
Предполагается, что трансдукционные каналы рецепторных нервных окончаний превращают механические воздействия в рецепторные токи (Kang et al., 2010), т.е. в результате механотранс-дукции возникает рецепторный потенциал, который запускает потенциал действия, передающий сенсорную информацию с высокой точностью. У беспозвоночных основными кандидатами на роль механотрансдукции являются семейства каналов degenerin/epithelial Na+-channel (Deg/ ENaC) и transient receptor potential (TRP). Они, по-видимому, являются каналами, чувствительными к деформации мембраны вокруг чувствительных
к растяжению каналов (Kung 2005; Lumpkin, Caterina, 2007).
Важным эукариотическим каналом механо-трансдукции является комплекс MEC-4 (mecha-nosensory abnormality), выводящий из клетки ионы Na+. Субъединицы MEC-4 и MEC-10 канала Deg/ENaC, образующие пору, формируют суть этого комплекса (Goodman et al., 2002). Активность канала усиливается дополнительными субъединицами MEC-6 и MEC-2, stomatin-доме-новыми белками, которые связывают холестерол (Brown et al., 2008; Goodman et al., 2002; Huber et al., 2006). Мутации каждой из субъединиц нарушают вызываемое прикосновением поведение. Получены четкие доказательства, что MEC-4-комплексы продуцируют нативные ме-ханотрансдукционные токи (Suzuki et al., 2003). Каналы Deg/ENaC беспозвоночных необходимы для реакции на грубые прикосновения (Chatzi-georgiou et al., 2010).
Ряд mec-родственных молекул экспрессиру-ется в нейронах ганглиев дорсальных корешков млекопитающих. Удаление родственного mec-2 stomatin-like protein-3 (SLP3) вызывает поведенческие нарушения, связанные с осязанием и потерей механочувствительности в субнаборе тактильных рецепторов мыши (Wetzel et al., 2007). Известно, что белок SLP3 необходим для нормального управляемого осязанием поведения у мышей, а белок STOML3 являетс
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.