УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2015, том 135, № 2, с. 128-138
УДК 575:599.9
ГЕНЕТИКА И ЭПИГЕНЕТИКА ОЖИРЕНИЯ © 2015 г. О. В. Кочетова1, Т. В. Викторова12
1Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа 2Башкирский государственный медицинский университет, кафедра биологии, Уфа
E-mail: Olga_MK78@mail.ru
С целью обобщения информации о генах, участвующих в регуляции массы тела, были проанализированы экспериментальные и обзорные статьи, опубликованные в базе PubMed Search, включая мета-анализ, исследования GWAS (17 проектов полногеномного скрининга Genome-Wide Association Study), в которых проводился комплексный анализ генетических данных в сопоставлении с такими признаками, как индекс массы тела (ИМТ), объем талии и бедер, и центральное ожирение. С высокой степенью значимости выявлено 66 полиморфных локусов, обусловливающих высокий уровень ИМТ и ряда количественных антропометрических параметров. Вместе с тем результаты проведенных полногеномных исследований объясняют лишь небольшой процент случаев ожирения. Одной из причин этого может быть наличие эпигенетической составляющей. Эпигенетические маркеры, видоизменяющие экспрессию генов, могут являться причиной как морбидного ожирения (например, синдром Прадера-Вилли), так и обычных форм ожирения. Проведенный анализ генетических и эпигенетических маркеров ожирения указывает на необходимость комплексного подхода к проведению исследований в области ожирения.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, эпигенетический маркер, ген-средовые взаимодействия, ожирение.
ВВЕДЕНИЕ
Ожирение - это полигенное заболевание, которое формируется в результате сложного взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов (Аметов, 2012). В настоящее время избыточный вес и ожирение относятся к числу пяти основных факторов риска смерти (Нетре-бенко, 2011). Ожирение является хроническим рецидивирующим заболеванием, приводящим к многочисленным недугам и требующим длительного, а иногда пожизненного лечения. Согласно статистическим показателям ежегодно, по меньшей мере, 3.4 млн взрослых умирают по причине избыточного веса или ожирения (^ et а1., 2014). Кроме того, установлено, что избыточной массой тела обусловлено 44% диабета, 23% ишемической болезни сердца и от 7% до 41% онкологических заболеваний (Романцова, 2011). По данным ВОЗ за период с 1980 по 2013 гг. во всем мире число лиц, страдающих ожирением, среди мужчин увеличилось с 28.8% до 36.9%, и с 29.8% до 38% - среди женщин (^ et а1., 2014). Распространенность ожирения среди детей и подростков значительно увеличивается в развитых странах и достигает 23.8% среди мальчиков и 22.6% - у девочек. В России примерно 25% лиц трудоспособного возраста
имеют ожирение и 30% - избыточную массу тела. Прогнозы в этой ситуации неутешительны - к 2030 г. более 2 млрд человек будут иметь избыточный вес и 1млрд - ожирение (Ng et al., 2014).
С патогенетической точки зрения, ожирение формируется вследствие повышенного накопления в жировой ткани триглицеридов и высвобождения их в виде свободных жирных кислот (СЖК), однако пределы варьирования этих показателей находятся под контролем генотипа (Bernhard et al., 2013). Наличие генетической составляющей ожирения подтверждается целым рядом исследований, проводимых на близнецах, у которых наследуемость такого признака, как индекс массы тела, составляет 40-70% (Stunkard et al., 1986а). Аналогичная наследуемость выявлена и для некоторых антропометрических показателей (Stunkard et al., 1986b).
С учетом генетической составляющей различают следующие формы ожирения: моногенная, обусловленная мутациями в гене лептина, проопио-меланокортина (РОМС), 3-го и 4-го рецепторов меланокортинов (MC3R и MC4R); синдромаль-ная, редко встречающаяся (синдром Прадера-Вилли, синдром Барде-Бидля); полигенная, которой подвержено большинство людей (Shapira et al., 2005).
Риск развития ожирения, как многофакторного полигенного заболевания, определяется сложным взаимодействием генетических и внешнесредо-вых факторов, при этом вклад каждого отдельно взятого гена или его полиморфного варианта достаточно мал (Hinney et al., 2007). Изучение клеточного гомеостаза с точки зрения генетических и эпигенетических подходов и интеграция этих знаний с учетом факторов внешней среды (ген-средовых взаимодействий) служат важным инструментом при решении проблемы роста ожирения и связанных с ней социально-значимых заболеваний.
Цель нашей работы заключается в анализе литературных данных за последние годы, накопленных при изучении генетической предрасположенности и эпигенетических изменений, влияющих на функции генов и обусловливающих развитие ожирения.
АНАЛИЗ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ОЖИРЕНИЕМ
В настоящее время основным направлением исследований, касающихся проблемы избыточного веса, является определение путей и механизмов, контролирующих процессы формирования ожирения, для проведения профилактических мероприятий или индивидуальной терапии. Наряду с этим, существенное внимание привлечено к распознаванию генетической предрасположенности и поиску генов, ассоциированных с ожирением.
До 2006 г. для выявления генетических вариантов, ассоциированных с повышенным риском развития ожирения, использовался метод «генов-кандидатов». Этот подход был апробирован в отягощенных семьях, где наблюдались случаи ожирения в нескольких поколениях, либо на отдельных лицах, страдающих ожирением, по принципу случай-контроль.
Однако поиск генов-кандидатов не в полной мере оправдал ожиданий. С одной стороны, это могло быть связано с трудностями в подборе пациентов и большой гетерогенностью больных, с другой - с выбором генов, предположительно вовлеченных в патогенез ожирения, учитывая, что функция большей части генома до сих пор остается неизвестной. Вероятно, это, в какой-то степени, объясняет незначительный прогресс в идентификации и репликации генетических маркеров полигенного ожирения, тогда как моногенная и синдромальная формы ожирения достаточно хорошо изучены. Так, в обзоре Ранкинена с соавт. изучено 11 однонуклеотидных мутаций, 50 локу-сов, связанных с моногенными формами ожире-
ния, описано 244 нокаут-моделей или трансгенных моделей у животных и 127 генов-кандидатов (Rankinen et al., 2006). Однако при анализе полиморфных вариантов этих генов в исследовании полигенного ожирения воспроизводимость была получена только для 25 локусов (Rankinen et al., 2006).
Одним из основных открытий в генетике ожирения стало выявление в семейных исследованиях генов и их полиморфных вариантов, ответственных за чувство насыщения и голода (O'Rahilly, 2009). Первым геном, ассоциированным с несиндромальным (полигенным) ожирением, стал ген FTO (fat mass and obesity-associated), полиморфные варианты которого ассоциированы с изменением аппетита и, соответственно, количеством потребляемой пищи (Zeggini et al, 2007, Frayling et al., 2007). Считается, что этот ген кодирует 2-оксоглутарат-зависимую деме-тилазу нуклеиновых кислот, которая отвечает за процесс деметилирования ^-метиладенозина m(6)A РНК, и таким образом задействован в регуляции пищевого режима (Gerken et al., 2007; Jia et al, 2011). В исследованиях на мышах показано, что продукт экспрессии гена FTO локализуется преимущественно в мозге, особенно в гипоталамусе, ответственном за энергетический обмен, а уровень экспрессии гена FTO в аркообразном ядре регулируется посредством процессов, ответственных за чувства насыщения и голода (Plagemann A. et al., 2009).
В дальнейших исследованиях была выявлена ассоциация с ожирением локуса, расположенного рядом с геном рецептора меланокортина (MC4R) (Chambers et al., 2008). Рисковый вариант этого гена был ассоциирован с более высоким уровнем потребления жира (пищевым поведением) и, как следствие, с повышением индекса массы тела у детей, что согласуется с данными о формировании раннего ожирения у носителей мутаций гена MC4R (Qi et al., 2008).
Позже, в ходе реализации консорциума GIANT (the genetic investigation of anthropometric trait consortia and deCODE), было получено подтверждение ассоциации генов FTO и MC4R с развитием ожирения (Willer et al., 2009). В этом исследовании было определено еще 6 локусов генов, ассоциированных с ожирением: TMEM18, GNPDA2, SH2B, MTCH2, KCTD15, NEGRI. Показано, что ряд этих генов экспрессируется в клетках центральной нервной системы (ЦНС). Интересно отметить, что эти же локусы ассоциированы с редкими моногенными формами ожирения. На основании этого можно сделать предположение, что ЦНС играет значительную роль в формирова-
130
КОЧЕТОВА, ВИКТОРОВА
нии ожирения (Thorleifsson et al., 2009, Meyre et al., 2009, Cotsapas et al., 2009). Обращает на себя внимание тот факт, что ассоциация, полученная для большинства локусов, в основном характерна для женщин (Lindgren et al., 2009).
Известно, что жировые отложения распределяются в организме неравномерно. При наличии избыточного веса выделяют два типа отложения жира - центральное и периферическое. Центральный тип ожирения клинически характеризуется наличием сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и повышенной смертностью. Показано, что антропометрические показатели при центральном ожирении имеют высокую степень наследственности (Kamel et al., 2000, Berndt et al., 2013).
При исследовании раннего ожирения у детей и морбидного ожирения у взрослых была подтверждена ассоциация локусов генов FTO, MC4R и TMEM18 с уровнем ИМТ (Meyre et al., 2009; Cotsapas et al., 2009). Наряду с этим, обнаружена ассоциация с ИМТ еще 6 локусов генов GNPDA2, MTCH2, KCTD15, NEGRI, STK33, SH2B1, выявленных в предыдущих исследованиях (Cotsapas et al., 2009). Можно предположить, что локусы, ассоциированные с ИМТ, участвуют и в формировании морбидных форм ожирения.
Интересным представляется анализ результатов проекта "1000 геномов" (http://www.1000genomes. org). Данный проект систематизирует редкие ал-лельные варианты, ассоциированные с ожирением. Исследования в области взаимосвязи вариаций числа копий генов (copy number variants, CNV) с предрасположенностью к ожирению выявили ряд локусов, ассоциированных с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.