МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2004, том 38, № 1, с. 165-170
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНОМИКА. ЭТНОГЕНОМИКА =
УДК 575:591
ГЕНОМИКА В ПСИХОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ
© 2004 г. В. Е. Голимбет*
Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук, Москва 117152
Поступила в редакцию 11.07.2003 г.
Представлены наиболее интересные результаты изучения молекулярно-генетических основ психических заболеваний и психологических характеристик человека, полученные, в том числе, в рамках программы "Геном человека". Показано, что полиморфные маркеры Тац1А гена дофаминового рецептора и Т102С гена рецептора типа 2А серотонина связаны с шизофренией, в частности, с формами, для которых характерны хроническое течение и неблагоприятный прогноз. Обсуждается обнаруженная у психически здоровых людей ассоциация инсерционно-делеционного полиморфизма гена переносчика серотонина с шизоидными признаками.
Ключевые слова: шизофрения, черты личности, серотонин, дофамин, генетический полиморфизм.
У многих исследователей, непосредственно не связанных с академиком A.A. Баевым, его имя ассоциируется с разработкой Российской программы "Геном человека". Участие в этой программе явилось поворотным пунктом в работе многих научных подразделений, в частности и лабораторий Научного центра психического здоровья РАМН, занимающихся изучением генетики психических расстройств. К концу 80-х годов в области психиатрической генетики были накоплены убедительные данные, указывающие на участие генетических факторов в возникновении таких заболеваний, как шизофрения и маниакально-депрессивный психоз. Развитие молекулярно-генетических технологий, а также возможность получения финансовой поддержки для их использования оказали существенное влияние на проведение длившихся более 10 лет исследований, в которых основное место занимал поиск биологических основ психических заболеваний.
В настоящем обзоре представлены результаты этих исследований и их рассмотрение в свете мировых достижений в области психиатрической генетики и генетики психологических признаков, достигнутых за последнее десятилетие. Эти данные получены при изучении полиморфных вариантов генов моноаминергических систем и их связи с эндогенными психозами. Также рассмотрены результаты поиска ассоциации аллельного полиморфизма этих генов с психологическими признаками в норме и при психопатологии.
Известно, что генетические факторы играют существенную роль как в наследовании психологических свойств, так и в развитии различных психических нарушений. При изучении семей, близнецовых пар и приемных детей было показа-
* Эл. почта: golimbet@online.ru
но, что наследуемость, т.е. вклад генетических факторов в общую фенотипическую вариабельность, для темперамента и личностных особенностей составляет 40-60%. Вклад генетических факторов в развитие эндогенных психозов, среди которых основными являются шизофрения, биполярные аффективные расстройства (маниакально-депрессивный психоз) и униполярные аффективные расстройства (депрессия), также весьма значителен и оценивается в 60-80%.
Поиск генов перечисленных заболеваний осуществляют с помощью анализа сцепления и непараметрических методов, в том числе анализа ассоциаций. Последний метод используют для выявления генов предрасположенности к заболеванию, которые, как правило, представляют собой гены с небольшим эффектом, в большей степени связанные с количественными признаками, характеризующими психопатологические проявления, чем с развитием самого заболевания.
Один из эффективных подходов к изучению генетики эндогенных психозов - изучение генетики отдельных фенотипов (принятые названия -альтернативные, или промежуточные фенотипы, а также эндофенотипы). В качестве эндофеноти-пов чаще всего рассматривают нейропсихологиче-ские (свойства личности, когнитивные показатели) или нейрофизиологические характеристики.
В последние годы активно проводится поиск генов, сцепленных с шизофренией. С использованием маркеров на все хромосомы человека изучены большие родословные. Согласно полученным данным, наибольший интерес представляют хромосомы 1, 6, 8, 13 и 22. Однако делать какие-либо однозначные выводы преждевременно, поскольку эти результаты были подтверждены не во всех повторных исследованиях. Кроме того, участки
хромосом, с которыми обнаружено сцепление, достаточно протяженные, что затрудняет интерпретацию результатов.
Не меньшее количество работ посвящено поиску генов-кандидатов и изучению связи их полиморфных вариантов с эндогенными психозами. В настоящее время число таких генов составляет несколько десятков. В это число входят гены, локализованные на хромосомах, представляющих интерес для поиска сцепления, а также гены, продукты которых участвуют в различных нейрохимических процессах. Наибольшее внимание уделяется генам, вовлеченным в функционирование моноаминергических систем головного мозга, в частности дофаминовой и серотониновой. Далее будут рассмотрены результаты изучения полиморфизма некоторых генов у больных эндогенными психозами и у психически здоровых лиц.
ГЕН РЕЦЕПТОРА ДОФАМИНА (DRD2)
Считается, что нарушения в системе обмена дофамина, происходящие на уровне его транспорта и связывания с соответствующими рецепторами, могут быть причиной развития шизофренических расстройств. Эти рецепторы играют важную роль в функционировании центральной нервной системы и имеют высокое сродство ко многим антипсихотическим веществам. Плотность их наиболее высока в стриатуме и лимбических структурах головного мозга, т.е. в областях, связанных с эмоциональной сферой. Поэтому неслучайно, что гены рецепторов этого нейромедиатора привлекли внимание ученых, изучающих молекуляр-но-генетические основы шизофрении.
Исследования, поведенные в нашей лаборатории (лаборатория клинической генетики) совместно с лабораторией молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра "ГосНИИгенетика", направлены на изучение полиморфизма гена DRD2, кодирующего рецептор дофамина D2. Ген DRD2 расположен на длинном плече хромосомы 11, состоит примерно из 270 т.п.н., его кодирующая область разделена шестью интронами. К настоящему времени охарактеризовано несколько полиморфных участков в этом гене, два из которых ограничивают его кодирующую область - TaqlA, расположенный справа от сигнала полиаденилирования на расстоянии 10542 п.н. от терминирующего кодо-на в экзоне 8, и TaqlB, расположенный в интроне 1 на расстоянии 913 п.н. от инициирующего кодона в экзоне 2. Связь этих полиморфных участков с шизофренией изучали в нескольких лабораториях. Оказалось, что в некоторых популяциях (корейцы, французы) с шизофренией ассоциирован генотип А2/А2 TaqlA [1-3], тогда как в других этнических группах подобная ассоциация отсутствует. Установлено существование ассоциации между
полиморизмом TaqlA и отдельными клиническими проявлениями шизофрении, например, с ответом на лечение нейролептиками. У носителей генотипа А1/А1 отмечено снижение выраженности бреда и галлюцинаций в отличие от носителей генотипа А2/А2 [4]. Также обнаружена ассоциация генотипа А2/А2 с реакцией на длительное лечение, выражающейся в развитии у больных поздней дискинезии [5].
Проведенные нами исследования [6-8] показали, что полиморфизм TaqlA гена DRD2 может играть определенную роль в предрасположенности к шизофрении. Установлено, что в семьях с отягощением по этому заболеванию наследование аллеля А2 пробандами происходит достоверно чаще, чем аллеля А1. В парах пораженных сиб-лингов, у которых можно определить происхождение аллеля, аллель А2 также встречался чаще. Однако частоты аллелей и генотипов в контрольной выборке и выборке больных шизофренией, не состоящих между собой в родстве, достоверно не различались. Предполагается, что отсутствие ассоциации обусловлено клинической гетерогенностью шизофрении. Рассчитанные для проверки этой гипотезы частоты генотипов в группах больных с разной длительностью заболевания и выраженностью основных клинических симптомов значимо различались. В группе больных с хронической формой болезни частота генотипа А2/А2 была выше, чем у больных с длительностью заболевания менее 2 лет, т.е. в период времени, когда оценить течение и исход шизофрении достаточно сложно. Иначе говоря, риск реализации неблагоприятного прогноза связан с генотипом А2/А2. Количественная оценка риска показала, что у больных с этим генотипом риск развития тяжелой формы болезни в 3.5 раза выше, чем у больных с генотипом А1/А1.
ГЕН РЕЦЕПТОРА СЕРОТОНИНА ТИПА 2А (5HTR2A)
Помимо дофамина важную роль в развитии эндогенных психозов могут играть нарушения серотониновой системы головного мозга. Предполагают, что в патогенез шизофрении вовлечены рецепторы 5HTR2A. Во многих работах обнаружено снижение экспрессии гена 5HTR2A в некоторых отделах головного мозга больных, в частности, в височной коре, гиппокампе и префрон-тальной области. Также показана способность этих рецепторов связывать антипсихотические препараты, замедляющие развитие негативных симптомов, к которым относятся социальная отчужденность, притупленный аффект, нарушение мышления.
Ген 5HTR2A, расположенный на хромосоме 13 и содержащий несколько полиморфных участков, изучен достаточно подробно. Наибольший
интерес представляет однонуклеотидный полиморфизм Т102С (принятые обозначения аллелей - А1 и А2). Полиморфный участок находится в интроне, но у носителей разных полиморфных вариантов отмечены различия в уровне РНК и белкового продукта гена 5HTR2A [9], в частности, для аллеля А2 характерен более низкий уровень экспрессии. Эти данные косвенно указывают на то, что полиморфный маркер Т102С находится в неравновесном сцеплении с неким функциональным локусом.
Результаты многих исследований указывают на существование ассоциации между генотипом А2/А2 и шизофренией [10-13], однако существует немало работ, в которых ассоциация не была обнаружена. Оказалось также, что генотип А2/А2 может быть связан с клиническими проявлениями шизофрении. Аналогично одноименному генотипу ранее упомянутого полиморфного участка Taq1A DRD2 частота генотипа А2/А2 5HTR2A выше в группе больных, отличающихс
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.