ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2011, том 61, № 4, с. 389-401
ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 575.162+612.821.2
ГЕНЫ И НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОГНИТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ: ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЙ
© 2011 г. М. В. Алфимова, В. Е. Голимбет
Научный центр психического здоровья РАМН, Москва, e-mail: m.alfimova@gmail.com Поступила в редакцию 02.11.2009 г. Принята в печать 18.10.2010 г.
В обзоре систематизированы работы, направленные на поиск ассоциаций между генами-кандидатами и характеристиками вызванных потенциалов. Это новая, быстро развивающаяся область исследований, которая поможет установить молекулярные основы индивидуальных различий по когнитивным способностям и расширить представления о нейронных сетях, обеспечивающих переработку информации. Пока из тысяч генов, экспрессирующихся в мозге человека, применительно к характеристикам вызванных потенциалов изучены единицы. Часть выявленных ассоциаций подтверждает и расширяет представления о вовлеченности тех или иных нейрохимических путей в определенные когнитивные операции. Другие, касающиеся генов, участвующих в нейропроцессах, которые ранее не рассматривались в связи с генерацией потенциалов, показывают новые направления исследования нейрофизиологических механизмов познавательной деятельности.
Ключевые слова: гены-кандидаты, вызванные потенциалы, когнитивные функции, внимание.
Genes and Neurophysiological Indicators of Cognitive Processes: a Review
M. V. Alfimova, V. E. Golimbet
Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, e-mail: m.alfimova@gmail.com
This article provides an overview of the genetic association studies relating candidate genes with event-related potentials. This new and rapidly developing area may aid in elucidating the molecular basis of individual differences in cognitive abilities and broaden our knowledge of neurocircuits underlying information processing. To date, among thousands of genes expressing in the human brain, only a few have been explored in relation to ERPs. Some of the associations found confirm and extend evidence for the involvement of particular neurotransmitter systems in specific cognitive operations. Others implicate genes of brain processes that have not been previously investigated in connection with ERPs and thus propose novel directions for further research of neurophysiologic mechanisms of cognition.
Keywords: candidate genes, event-related potentials, cognitive functions, attention.
В психогенетике давно накоплены убедительные данные о важной роли генетических факторов в индивидуальных различиях по общему интеллекту и частным когнитивным способностям [8]. Однако поиск конкретных генов, отвечающих за нормальную вариативность высших психических функций, начался менее 10 лет назад — вслед за анализом темперамента и личности. Молекулярно-генетиче-ское исследование психологических свойств,
представляющих собой количественные признаки, стало возможно благодаря появлению методов распознавания распространенных в популяции аллельных вариантов генов, а не только редких генетических мутаций, ведущих к патологии. Вклад одного гена в нормальную вариативность психологических признаков обычно мал (до 5%) и требует значительных выборок для надежного выявления. В связи с этим было предложено использовать проме-
жуточные фенотипы, отбираемые на основе когнитивной нейронауки, эффект для которых более значителен. Направление исследований, изучающее связь между молекулярно-генетическими вариантами и физиологическими параметрами, отражающими протекание различных процессов переработки информации, получило название "нейровизуа-лизационная геномика" (imaging genomics) [44]. Полагают, что данный подход поможет установить не только молекулярные основы индивидуальных различий по когнитивным функциям, но и общие принципы организации нейронных сетей, обеспечивающих познавательную деятельность.
Вызванные потенциалы (ВП) являются важнейшими коррелятами процессов переработки информации и поэтому рассматриваются в качестве эндофенотипов когнитивных свойств [2, 9, 28]. Релевантность ВП для молекулярно-генетического анализа подтверждается данными о существенном вкладе наследственных факторов в их вариативность, а также данными о соответствии наборов генов ВП и высших психических функций [8, 9, 42, 82]. Особый интерес к генным предпосылкам ВП отмечен в рамках психиатрической генетики, так как ВП представляют собой маркеры когнитивных нарушений при ряде распространенных психических расстройств. Имеются сообщения, указывающие на высокие генетические корреляции между аномалиями ВП и некоторыми психическими заболеваниями [41, 43].
Целью настоящего обзора является систематизация работ, в которых была описана ассоциация генетических маркеров с характеристиками ВП. Отметим, что о присутствии ассоциации говорят в том случае, если между носителями разных вариантов гена обнаружены значимые различия в нейрофизиологических параметрах деятельности мозга, регистрируемых при когнитивной нагрузке.
ПРОЦЕССЫ ПРЕДВНИМАНИЯ: P50 И MMN
В связи с процессами предвнимания изучались коэффициент Р50 и волна MMN. В парадигме Р50 испытуемому предъявляют пары щелчков с интервалом 500 мс. В норме амплитуда Р50 на второй щелчок меньше, чем на первый. При ряде психических заболеваний различия в реакции на первый и второй стимулы нивелируются (см., например, обзоры
[75, 79]). Подавление Р50 на повторный стимул предположительно отражает тормозный контроль мозга в процессе восприятия внешних сигналов, и его нарушение рассматривают как дефицит сенсорной фильтрации. Межиндивидуальная вариативность коэффициента (отношения амплитуд) Р50 на 57% объясняется действием генов [41]. Полагают, что в основе сенсорной фильтрации лежит активность обширной нейронной сети. На ранних этапах (около 50 мс после стимула) она включает в себя процессы, происходящие в височно-темен-ных и префронтальных отделах коры, а на более поздних (около 250 мс) — в гиппокампе. Поздние процессы связывают с холинергиче-ской модуляцией состояния пирамидных клеток гиппокампа через вставочные нейроны [75, 79] . В соответствии с этими представлениями были обнаружены ассоциации коэффициента Р50 с генами, имеющими отношение к холинергической и префронтальной до-фаминергической трансмиссии. Р. Фридман с соавт. [36] сообщили о сцеплении данного показателя с участком хромосомы 15, который содержит ген СНЛЛЛ7, кодирующий альфа7-субъединицу никотинового ацетилхолинового рецептора. Затем у больных шизофренией была найдена ассоциация коэффициента Р50 с маркером, расположенным в регуляторной (промоторной) области данного гена [58]. Связь между вариативностью Р50 и промотор-ным полиморфизмом, а также с маркером в кодирующем участке СНЯИЛ7 (в экзоне 6) была подтверждена для здоровых и больных шизофренией, хотя данные о роли конкретных аллелей не вполне однозначны, что затрудняет нейрофизиологическую интерпретацию результатов [50, 62, 67].
Уровни префронтальной дофаминергиче-ской трансмиссии в существенной степени зависят от полиморфизма гена катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). СОМТ — фермент, принимающий участие в разрушении дофамина и норадреналина. Ген экспресси-руется в различных структурах мозга, однако он играет ключевую роль в модуляции трансмиссии дофамина в префронтальной коре, поскольку здесь практически отсутствует второй фактор элиминации дофамина из области синапсов — транспортер дофамина, обеспечивающий возврат нейромедиатора в
* Здесь и далее современные представления о когнитивных и нейронных коррелятах различных компонентов ВП даны по обзорным работам [75] и [79].
пресинаптический нейрон [78]. Ген расположен на хромосомном участке 22q11. В данном локусе обнаружен ряд полиморфизмов, среди которых Val158Met, ведущий к замене кодируемой аминокислоты, изучается наиболее интенсивно. В случае аллеля Met активность фермента в 3—4 раза ниже, чем в случае аллеля Val. Таким образом, носители аллеля Met предположительно отличаются более высокой активностью дофамина в префронтальной коре за счет его менее эффективного превращения в метаболиты под действием СОМТ [78]. Носители аллеля Met, как правило, успешнее выполняют когнитивные задачи. При этом уровень активации мозговых структур при когнитивной нагрузке выше у носителей аллелей Val, что расценивается как гиперактивация [16, 22]. У здоровых и больных шизофренией была обнаружена связь между носи-тельством генотипа ValVal и уменьшением коэффициента Р50 [61]. Авторы работы полагают, что эта связь может быть опосредована снижением отношения сигнала к шуму во фронтальной коре, которым характеризуются носители генотипа ValVal [81]. Нужно отметить, что ранее была выявлена тенденция к сцеплению участка хромосомы 22, на котором локализован ген COMT, с интегральным фенотипом, включающим в себя аномалии коэффициента Р50 и зрительно-моторную дисфункцию [65].
Ген СОМТ рассматривался и в связи с негативной волной рассогласования (mismatch negativity, MMN), отражающей автоматическую детекцию отклонений физических характеристик стимула от ожидаемых в условиях отвлечения внимания. Коэффициент наследуемости MMN составляет 48% [41]. MMN генерируется структурами первичной и вторичной слуховой коры с возможным вкладом со стороны дорзолатеральных префронтальных отделов обоих полушарий [75, 79]. Влияния СОМТ на MMN у родственников психически больных пациентов обнаружить не удалось [7]. Вместе с тем этот эффект присутствовал у больных с синдромом ДиДжоржи [15]. Синдром вызывается отсутствием участка одной из хромосом 22-й пары, содержащего СОМТ. В отличие от здоровых, для которых отмечено положительное влияние аллеля Met на процессы переработки информации, у пациентов с синдромом ДиДжоржи аллель Met усугублял когнитивные нарушения, вызванные отсутствием одной из копий гена, и ослаблял автоматическую детекцию девиантных стимулов.
И. Рейнванг с соавт. [68] предприняли попытку обнаружить связь между параметрами MMN и геном аполипопротеина Е (ApoE), влияющим на риск развития болезни Альц-геймера, у пожилых людей с легкой когнитивной дисфункцией. Однако
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.