научная статья по теме ГИПОТЕЗЫ О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИТЕЛ: ВЗГЛЯД ГЛИКОБИОЛОГА (ОБЗОР) Химия

Текст научной статьи на тему «ГИПОТЕЗЫ О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИТЕЛ: ВЗГЛЯД ГЛИКОБИОЛОГА (ОБЗОР)»

БИОХИМИЯ, 2015, том 80, вып. 7, с. 980 - 997

УДК 547.917;577.114;571.27

ГИПОТЕЗЫ О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЕСТЕСТВЕННЫХ АНТИТЕЛ: ВЗГЛЯД ГЛИКОБИОЛОГА

Обзор

© 2015 Н.Р. Хасбиуллина, Н.В. Бовин*

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 16/10; факс: +7(495)330-5592, электронная почта:professorbovin@yandex.ru

Поступила в редакцию 27.03.15 После доработки 06.04.15

Общепринято, что процесс антителообразования происходит благодаря иммунизации организма чужеродными антигенами, и что уровень антител и их аффинность напрямую связаны с наличием иммуногена. В то же время накоплен обширный экспериментальный материал, свидетельствующий об антителах, уровень которых не меняется в течение жизни, а аффинность — константна. Эти иммуноглобулины, в отличие от первых — адаптивных, получили название естественных антител (еАТ). еАТ продуцируются В1-клетками, в то время как адаптивные — В2-лимфоцитами. В данной обзорной работе приводятся общие данные о еАТ и более детально рассматриваются еАТ к антигенам углеводной природы. Рассматриваются гипотезы о происхождении еАТ и механизме активации продуцирующих их лимфоцитов; авторы приводят свои соображения на эту тему, подкрепленные собственными экспериментальными данными о еАТ к гликанам.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: естественные антитела, В1-клетки, бактериальные антигены, аутоантигены, полисахариды, молекулярные паттерны, DAMP.

Только спустя полвека после открытия антител стали выдвигаться предположения о механизме формирования специфичности иммуноглобулинов. Согласно теории Эрлиха — первооткрывателя гуморального иммунитета — антитела предсуществуют в организме и нужны для того, чтобы откликаться на инфекционные агенты [1—3]. Первым серьезным противоречием этим представлениям стали работы Ландштай-нера, который рассматривал антигены как матрицу для синтеза соответствующих им (cognate) антител и доказывал, что антитела образуются de novo в ответ на антиген, с которым организм не встречался раньше [4—6]. Бернет первым обратил внимание на то, что антитела не только отличают «свое» от «чужого», но и формируют долговременную иммунологическую память [7, 8]. В дальнейшем стало общепринятым, что:

Принятые сокращения: еАТ — естественные антитела, мАТ — моноклональные антитела, DAMP — damage associated molecular patterns (ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны), MAMP — microorganism associated molecular patterns (ассоциированные с микроорганизмами молекулярные паттерны), ТАСА — опухолеас-социированные углеводные антигены.

* Адресат для корреспонденции.

1) антитела изначально существуют в организме, но в ничтожных количествах, обнаруживаясь в виде рецепторов на поверхности В-лим-фоцитов;

2) в системе иммунитета действует принцип «одна В-клетка — одно антитело»; попав в организм, антиген находит свой В-клеточный рецептор и стимулирует к пролиферации клетку, способную производить антитела;

3) специфичность антител в процессе иммунного ответа повышается благодаря быстро идущему отбору все более аффинных клонов В-клеток;

4) толерантность (отсутствие аутоантител) объясняется элиминированием потенциально аутореактивных клонов В-клеток, контактирующих с антигенами собственных клеток в период эмбрионального развития.

Клонально-селекционная теория завоевала право быть доминирующей в иммунологии, но общепринятая модель индуцированного иммунизацией антителообразования не объясняла существование антител, присутствующих в здоровом организме в течение всей жизни — так называемых естественных антител (еАТ). Последнее время распространяется термин «естествен-

но встречающиеся антитела» (naturally occurring antibodies). Примером являются, в частности, аллоантитела. В данной статье обсуждается именно эта, по-видимому, наиболее противоречивая ветвь гуморального иммунитета.

Существует несколько точек зрения на функциональную роль и происхождение еАТ. Здесь мы рассмотрим их с позиции природы антигенов, являющихся мишенями для еАТ. Первая гипотеза предполагает, что решающее значение имеет специфическая стимуляция В-лимфоци-тов, производимая бактериальной микрофлорой. Антитела, появляющиеся в результате этого процесса, выполняют функцию первой линии защиты при инвазии патогенов. Репертуар еАТ обусловлен разнообразием микрофлоры — источника стимулирующих антигенов. Вторая гипотеза основана на предположении об эндогенной стимуляции; соответствующие В1-клетки формируются еще в период внутриутробного развития в ответ на антигены, являющиеся продуктами деградации собственных клеток. В дальнейшем, в течение всей жизни индивида, эти еАТ выполняют ту же работу элиминирования отработанного материала, играя важную роль в поддержании гомеостаза. Согласно третьей гипотезе, источником антигенов-стимуляторов В1-клеток являются молекулярные паттерны — группы молекул (как экзогенных, так и эндогенных), формирующие на мембране характерные только для патологических состояний регулярные и часто встречающиеся сочетания. Далее мы обсудим три вышеперечисленные гипотезы о происхождении еАТ, а также рассмотрим отличия еАТ от адаптивных антител более подробно.

95 ГО. 5 (ОТ АДАПТИВНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ К ЕСТЕСТВЕННЫМ АНТИТЕЛАМ)

Высокоспецифичные адаптивные антитела, продукт В2-лимфоцитов, вырабатываются в ответ на контакт с чужеродным антигеном. Согласно клонально-селективной теории, антитела и лимфоциты нужных специфичностей существуют в организме еще до контакта с антигеном [7, 9]. В-лимфоцит после сенсибилизации антигеном из спящего состояния переходит в фазу активной пролиферации и превращается в плазматическую клетку, производящую антитела определенной специфичности. Согласно логике этой теории, хранить в геноме информацию об антителах к практически бесконечному разнообразию антигенов невозможно и даже бессмысленно, потому что микроорганизмы — если

считать их главным источником опасности — эволюционируют слишком быстро. Основным механизмом увеличения разнообразия антител является соматическая рекомбинация (У(Б)1-ре-комбинация) двух типов генов, в которых запрограммирована высокая частота мутаций, сопровождающаяся постепенным отбором наиболее аффинных к антигену вариантов В-клеток. Часть В-лимфоцитов превращается в клетки памяти, необходимые для ускоренной реакции на повторное попадание антигена в организм. Для пролиферации В-клетке необходима стимуляция не только извне, т.е. антигеном, но и изнутри — от других участников иммунного ответа, например, Т-хелперов и клеток-регуляторов [2, 10—13]. Клонально-селективная теория работает для ~95% всех вырабатываемых антител.

Остальные 5% являются исключением, механизм формирования их репертуара иной. Речь идет о естественных антителах, которые обнаруживаются в крови в отсутствие явной антигенной стимуляции [12—16]. О том, что их следует отличать от адаптивных антител и рассматривать как отдельную группу (рис. 1), стало понятно еще в начале ХХ в., когда была открыта система групп крови АВ0. Анти-А и анти-В антитела высокоспецифично реагируют с эритроцитами доноров другой группы; удивительным представляется то, что человек одной группы антигенно не контактировал с человеком другой, т.е. иммунизация в классическом ее виде исключается. Позже были обнаружены другие аллоантитела, направленные, в частности, к антигенам групп крови Rh, Lewis, Ii, P (всего известно 33 системы групп крови), ксеноантиге-нам, опухолеассоциированным антигенам [17]. И, наконец — наиболее загадочная разновидность — антитела к компонентам собственных нормальных клеток организма, т.е. аутоантитела [18].

Свойства. еАТ относятся преимущественно к классу иммуноглобулинов М, могут быть полиреактивными (т.е. связывать не только химически родственные, но и совсем разные антигены); их аффинность ниже, чем у типичных адаптивных иммуноглобулинов. Уровни еАТ остаются относительно постоянными в течение всей жизни индивида, а репертуар демонстрирует консервативность в пределах всей популяции (или ее части — в случае аллоантител), не зависят от пола и почти не зависят от расовой принадлежности [12, 19-21].

Функции еАТ. Согласно интегрированным современным представлениям, первая из функций - защитная - выражается в быстром реагировании на инвазию патогена. Это позволяет организму получить время, чтобы запустить бо-

лее медленный механизм выработки высокоспецифичных адаптивных антител, требующий не менее 1—2 сут; в отсутствие «групп быстрого реагирования», к которым относятся постоянно присутствующие в крови еАТ, этого времени было бы достаточно для критического распространения инфекции. Общее количество иммуноглобулина в крови ограничено, расширение репертуара предсуществующих антител означает снижение концентрации каждого из них; как компромисс, еАТ полиреактивны, т.е. один и тот же белок способен распознавать несколько антигенов. Полиреактивность ведет к снижению аффинности к каждому конкретному антигену

данного иммуноглобулина; в качестве компенсации еАТ преимущественно представлены классом IgM, что повышает их авидность к поливалентным антигенам, характерным для микроорганизмов [12, 20—25].

Вторая важная функция еАТ — обеспечивать утилизацию погибших и состарившихся клеток, а также молекул — продуктов их метаболизма, уровень которых не должен превышать критического [12, 26—29].

Третья функция — барьер для межвидового проникновения вирусов. Ксеноантитела против «альфа-Gal» эпитопа Gala1-3Gaip1-4GlcNAc минимизируют возможность заражения челове-

Рис. 1. Отличия адаптивных и естественных антител. Клетки-продуценты, классы иммуноглобулинов и их свойства обусловливают функциональное значение антител этих двух групп

ка мембранными вирусами обезьян и домашних животных (в т.ч. ВИЧ), т.к. вирус не имеет собственного аппарата гликозилирования, а гликозилирование хозяев-млекопитающих (но не человека) приводит к биосинтезу гликопро-теинов с терминацией хозяйских гликанов Gala 1-3Gaip 1-4GlcNAc [12, 30].

Наконец, у здоровых людей выявлены еАТ к опухолеассоциированным антигенам, главным образом гликопептидной и гликолипидной природы (подробнее о них будет ск

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком