научная статья по теме ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА. II. МЕЖФАЗНЫЙ СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ ПЕРЕГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ ГЛЮКОЗАМИНИДОВ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА Химия

Текст научной статьи на тему «ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА. II. МЕЖФАЗНЫЙ СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ ПЕРЕГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ ГЛЮКОЗАМИНИДОВ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА»

УДК 547.455.623'233.1+547.898

ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА. II. МЕЖФАЗНЫЙ СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИИ ПЕРЕГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ ГЛЮКОЗАМИНИДОВ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОКСИЛАМИНА © 2013 г. В. О. Курьянов#, А. А. Лущик, Т. А. Чупахина

Таврический национальный университет им. В.И. Вернадского, 95007, Симферополь, просп. Вернадского, 4, АР Крым, Украина Поступила в редакцию 03.07.2012 г. Принята к печати 17.12.2012 г.

Взаимодействие 1-(2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-Р^-глюкопиранозилокси)-бензо-триазола с первичными и вторичными алифатическими и циклоалифатическими спиртами, а также с диизопропилиденгалактозой в среде кипящего дихлорметана, в присутствии промоторов — кислот Льюиса — протекает с образованием алкил-О-глюкозаминидов с 1,2-транс-конфигурацией глико-зидной связи. Показано, что в этих условиях другие глюкозаминиды производных гидроксиламина в рассматриваемую реакцию не вступают. Строение синтезированных гликозидов доказано ХН-ЯМР-спектроскопией, а также сравнением с соединениями-свидетелями.

Ключевые слова: гликозилирование, алкилглюкозаминиды, кислоты Льюиса, перенос гликозильного остатка, межфазный катализ.

DOI: 10.7868/S0132342313030081

ВВЕДЕНИЕ

Многие десятилетия классические методы О-гликозилирования, основанные на использовании аномерных галогенидов, ацетатов и полуаце-талей в качестве гликозил-доноров, оставались основными инструментами в синтезе как простых гликозидов, так и комплексных олигосахаридов. Более глубокое понимание механизма и движущих сил гликозилирования стимулировали развитие других методов, основанных на иных принципах активации аномерного центра. На протяжении последней четверти XX века разработан ряд новых классов гликозил-доноров — в частности, О-гликозилимидаты, тиоимидаты, тиопиридил-, алкенил-, гетероарилгликозиды и ряд других. К недавним достижениям в этой области относится применение в гликозидном синтезе 2-(гидрокси-карбонил)бензилгликозидов, новых тио- и О-имидатов [1—4].

Эффективным подходом оказалась концепция "удаленной активации" (remote activation concept), предложенная Ханессианом с соавт. [3—5]. Суть

Сокращения: MOP — 3-метокси-2-пиридил; 15С5 — 15-краун-5, PEG — полиэтиленгликоль. #Автор для связи (тел.: +38 050-397-87-77; эл. почта: vladimir@tnu.crimea.ua).

метода — обработка незащищенных 1,2-транс-гликозил-доноров — 2-пиридилтиоглюкопирано-зида, 3-метокси-2-пиридил- (МОР), 2-тиопири-дилкарбонилгликозидов нейтральных и аминоса-харов — избытком спирта (5—40 экв.) или углеводного гликозил-акцептора. Реакция осуществляется в среде нитрометана в присутствии активирующих агентов - Н§^03)2, BF3 • Е^О, ТЮН, ^ЛЮН, Си(0Т1)2, 2пС12, ^-бромсукцинимид, УЬ(0Т1)3, Ме0Т£ Бидентатная координация атома азота остатка пиридина и гетероатома, связанного с ано-мерным центром, либо взаимодействие электро-фильных агентов с атомом азота агликона, обеспечивают образование соответствующих интермеди-атов. Их взаимодействие с О-нуклеофилами приводит к образованию смеси аномеров со значительным преобладанием а-гликозидов. Исключение составляет 3-метокси-2-пиридилглюкоза-минид, дающий в этих условиях только в 1,2-транс-глюкозаминиды через промежуточный ок-сазолиниевый ион. Метод обеспечивает хорошие суммарные выходы аномерных алкилгликозидов (62-95%) и олигосахаридов (42-77%) при непродолжительном (не более 4 ч) времени процесса. Применение защищенных МОР-гликозидов существенно снижало их реакционную способ-

ность, значительно увеличивая продолжительность реакции гликозилирования.

Подобный подход к построению О-1,2-транс-алкилглюкозаминидов предложен в работе [6]. Нагреванием 2-нитрофенил-2-ацетамидо-2-дезокси-Р-^-глюкопиранозида в среде безводного спирта в присутствии безводного хлорида цинка в течение 20—22 ч синтезированы изопропил- и 1-(этокси-карбонил)этилглюкозаминиды с выходами 54 и 63% соответственно. Конверсия гликозил-донора только в 1,2-транс-глюкозаминиды, т.е. единственное направление атаки на гликозидный центр, авторы работы также объясняют возможной координацией ионом цинка аномерного атома кислорода и нитро-группы агликона, приводящей к отщеплению агликона и формированию циклического оксазолиниевого интермедиата вследствие соучастия соседней ацетамидной группы. Возможность применения перацетилированного нитрофенилглюкозаминида в реакциях переноса гликозильного остатка авторами работы не исследовалась.

Аналогично превращаются в соответствующие гликозиды и пербензилированные гликозил-2-пиридинкарбоксилаты [7], и 8-гликозилоксихи-нолины [8]. Проведение процесса в среде безводных ацетонитрила, дихлорметана, диэтилового эфира, в присутствии кислот Льюиса с хорошими выходами приводило к смеси аномеров с преобладанием 1,2-цис-гликозидов. Возможность синтеза 1-О-производных 2-ациламино-2-дезокси-сахаров авторами этих работ не исследовалась.

Таким образом, примеры построения 1,2-транс-гликозидной связи в 2-ацетамидо-2-дезок-си-.0-глюкозе, несущей нативную 2-ацетамидо-группу, с помощью реакции переноса гликозильно-го остатка немногочисленны [3—6], а значительный синтетический потенциал этого способа гликозилирования является важной предпосылкой к поиску новых гликозил-доноров, способных к участию в подобных превращениях. Кроме того, авторы цитируемых работ проводили данную реакцию в присутствии значительных избытков спиртов, либо в среде соответствующего спирта, что, в известном смысле, сужает область применения обсуждаемого синтетического подхода. Актуальной становится задача дальнейшего изучения влияния защитных групп углеводного фрагмента донорной молекулы, в частности сложноэфирных, на процесс перегли-козилирования.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ структурных особенностей описанных в литературе гликозидов, способных к участию в реакциях переноса гликозильного остатка [3—8], позволил предположить, что глюкозаминиды замещенных гидроксиламина — 1-(2-ацетамидо-3, 4,6-три- О-ацетил-2-дезокси- в -^-глюкопиранози-локси)-бензотриазол (IIIa), ^-(2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-Р-^-глюкопиранозилок-си)сукцинимид (IIIb), 3-(2-ацетамидо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-Р-^-глюкопиранозилокси-мино)-1-метилиндолин-2-он (IVa) (схема 1) могут быть потенциальными гликозил-донорами в обсуждаемом процессе.

OAc O

AcO' AcO

+ ROH

AcHN

(I)

Cat/K2CO3

MeCN Cat = 15C5;

OAc

AcO AcO

Cl (IIa,b) Cat = PEG-1500

NHAc

(IIIa, b)

O

a, R = N

N

/

b, R =

-N

O

OAc

AcO' AcO

a, R' =

NHAc

O

N \

CH3

NO2

b, R' =

(IVa,b)

Схема 1. Синтез глюкозаминидов (IIIa,b) и структуры глюкозаминидов (I\a,b).

Таблица 1. Результаты изучения реакции гликозидов (IIIa,b), (IVa,b) c различными спиртами

Гликозил-донор* Гликозил-акцептор* Промотор* Время реакции, ч (Гликозид), выход, % Продукты реакции*

(IIIa) (Va) ZnCl2 5 ч (VIb), 35 н.и.п., н.п. (IIIa)

(IIIb) (Va) ZnCl2 36 ч (VIb), 3 н.и.п., н.п. (IIIb)

(IVa) (Va) ZnCl2 72 - н.и.п., н.п. (IVa)

(IVb) (Va) ZnCl2 72 - н.п. (IVb)

(IIIa) (Va) CdCl2 36 (VIb), 9 н.и.п.

(IIIa) (Va) CuCl2 0.5 (VIb), 75 н.и.п.

(IIIb) (Va) CuCl2 36 (VIb), 6 н.п.(IIIb)

(IVa) (Va) CuCl2 36 (VIb), 6 н.и.п., н.п. (IVa)

(IVb) (Va) CuCl2 72 - н.и.п.

(IIIa) (Vb) CuCl2 1 ч (VIb), 40 н.и.п., (IIIb)

(IIIa), 1 (Vf), 1.1 CuCl2, 2 3 (VIf), 28 продукты деструкции гликозил-акцептора (Vf), (VII)

(IIIa) (Va) CoCl2 4 (VIa), 54 н.и.п.

(IIIb) (Va) CoCl2 36 (VIa), 5 н.п.(IIIb)

(IVa) (Va) CoCl2 72 - н.и.п.

(IVb) (Va) CoCl2 72 - н.п. (IVb)

(IIIa)*** (Va) CoCl2 38 (VIa), 46 н.и.п.

(IIIa)** (Va) CoCl2 36 (VIa), 43 н.и.п.

(IIIa) (Vb) CoCl2 8 (VIb), 41 н.и.п., (VII)

(IIIa), 1 (Vf), 1.1 CоCl2, 2 7 (VIf), 43 н.и.п., (VII)

(IIIa) (Va) NiCl2 >72 - н.и.п., н.п. (IIIa)

* Соотношение гликозил-донор/гликозил-акцептор/промотор равно 1 : 2 : 2, моль/моль, растворитель — кипящий дихлор-метан (где не указано особо).

** Растворитель ацетонитрил, температура 20—22оС. *** Температура 20—22оС.

# н.и.п. — не идентифицированные продукты, н.п. — непрореагировавший.

Предложенный нами способ межфазного каталитического глюкозаминилирования различных О-нуклеофилов [9—11], в том числе, изатин-3-ок-симов [12], оказался удобным инструментом в синтезе гликозидов (IIIa) и (IIIb). Реакцию a-D-глюкозаминилхлорида (I) с эквимольными количествами гликозил-акцепторов (IIa) и (IIb), проводили в среде безводного ацетонитрила в присутствии 4.5-кратного мольного избытка безводного К2СО3 и 20% (мольн.) 15-краун-5 (15С5), аналогично описанному нами в работах [11, 12]. Образование целевых глюкозаминидов (IIIa), (IIIb) заканчивалось в течение 2 ч. Производные (IIIa), (IIIb) выделяли кристаллизацией с выходом 92 и 85%. Применение другого МФ катализатора — PEG-1500 (10% мольн.), не меняло картину процесса. Гликозилирование завершалось за 2—3 ч, а выходы соединений (IIIa) и (IIIb) составили 92 и 88%. Таким образом, PEG-1500 показал высокую каталитическую эффективность в реакции межфазного гликозилирования гликозил-акцепторов (IIa) и

(IIb), не уступающую 15С5. В отсутствие МФ-ката-лизатора конверсия хлорида (I) в гликозиды (IIIa), (IIIb) не превышала 30—35%. Отметим, что выход гликозида (IIIb), синтезированного Роем с соавторами [13] в системе дихлорметан—водный раствор карбоната натрия при катализе тетрабутиламмо-ний гидросульфатом составил 76%, причем полученный продукт требовал очистки колоночной хроматографией. Синтез глюкозаминидов (IVa), (IVb) описан нами ранее [11, 12].

Возможность трансформации глюкозаминидов (IIIa,b), (IVa,b) в алкилгликозиды изучали на примере реакции с гептан-1-олом (схема 2) в присутствии промоторов — безводных ZnCl2, CoCl2, CuCl2, применение которых в аналогичных процессах описано авторами работ [3—8], а также CdCl2, NiCl2, (табл. 1, схема 2). Способность этих катионов к бидентатной координации, согласно литературным данным [3—8], должна облегчать диссоциацию связи С1—О с последующей атакой гликозил-акцептора на аномерный атом углерода.

(Шя,Ъ), (ГУя,Ъ) + Я'ЮН (Уя-Ь)

си2а2

О

Ме

я, (СН2)6Ме; Ъ, 1Рг; с, (СН2)17Ме; а, (СН3)3РЬ; е, (СН2)3ОВп

К" = Меч .О

XI .О

, Ме

О

О

Ме

О

Ме

Ме,„

Ме

Схема 2. Реакция переноса гликозильного остатка, промотир

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком