НЕИРОХИМИЯ, 2007, том 24, № 1, с. 5-7
== ОБЗОРЫ :
УДК 577.122
ГЛИПРОЛИНЫ В СОСТАВЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРИПЕПТИДОВ
© 2007 г. И. П. Ашмарин*
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Глипролины широко представлены в структурах регуляторных олигопептидов (РОП), проявляющих широкий круг биоактивностей. Наиболее рельефно участие глипролинов выявляется в трипеп-тидных РОП. Роль глипролинов состоит, во-первых, в стабилизации РОП в средах организма и, во-вторых, в формировании новых сложных спектров биоактивностей. Примерами служат трипепти-ды Gly-Pro-Glu, Gly-Pro-Leu, Leu-Gly-Pro, Gly-Pro-Arg, ac-Pro-Gly-Pro и Gly-Pro-Gly-NH2. Они заслуживают дальнейшего систематического сравнительного исследования. При разработке новых, в том числе гибридных, пептидных лекарственных средств целесообразно использование обобщенных в обзоре данных.
Ключевые слова: глипролины, регуляторные пептиды, трипептиды, Gly-Pro-Glu, Gly-Pro-Leu, Ьеи^1у-Рю, Gly-Pro-Arg, ас-Рю^-Рю и Gly-Pro-Gly-NH2
Термином "глипролины" мы обозначаем ди-пептиды в1у-Рго, Рго-в1у и Нур-в1у и в1у-Нур, а также трипептиды, сочетающие в разных последовательностях те же аминокислотные остатки, например Рго-в1у-Рго, в1у-Рго-Нур и т.п. Основной источник глипролинов - коллаген и эластин, в которых фрагменты этой структуры весьма обильны. Их образование в организме происходит за счет катаболизма проколлагена и коллагена. Они поступают также извне - из пищи, так как в силу высокой устойчивости к действию протеаз существенная их часть преодолевает кишечный барьер. Глипролины объединяет также своеобразный комплекс биоактивностей. В частности, для в1у-Рго, Рго-в1у, Нур-в1у, в1у-Нур, Рго-в1у-Рго, Нур-в1у-Рго установлена способность к торможению свертывания крови, подавлению тромбооб-разования, протекторному действию на слизистую оболочку желудка (противоязвенная активность широкого спектра), некоторым нейропротектор-ным эффектам (в том числе противострессовым), торможению дегрануляции тучных клеток и др. [1-6].
Весьма близок к линейным глипролинам цикло-Рго-в1у, открытый в Институте фармакологии РАМН. Доказано его существование в мозге, и выявлен ряд оригинальных свойств. Главные состоят в способности стимулировать процессы формирования памяти, оказывать антимнестиче-ское действие (в тестах с электрошоком) и повышать обучаемость при предварительном введении. Воспроизведение энграммы с-Рго-в1у даже несколько тормозит, а на процесс консолидации оказывает умеренное влияние [7]. Доказана сте-
* Адресат для корреспонденции: 119992, Москва, Воробьевы горы, МГУ, д. 1, корп. 12, биол. факультет; тел. 939-33-55; е-таП: ashmarin25@mai1.ru
реоспецифичность его эффектов. Пока неясно, каким образом синтезируется е-Рго-в1у, является он продуктом циклизации составляющих его аминокислот или образуется в процессе выщепления из полимерного предшественника. Сходство с линейными глипролинами ему придает влияние на свертывание крови [8]. Целесообразно дальнейшее сравнительное изучение его биоактивностей.
На современной стадии изучения глипролинов система их рецепции мало изучена. Есть обоснованные предположения, что рецепторы глипролинов идентичны рецепторам коллагена на тромбоцитах. Коллаген, как известно, является индуктором агрегации тромбоцитов, т.е. процесса прямо противоположного действию глипролинов. Накоплен ряд данных о том, какие именно структуры в коллагене взаимодействуют с рецепторами на тромбоцитах и вызывают агрегацию последних. Таковыми оказались, в частности, повторы последовательностей одного из глипролинов в1у-Рго-Нур, связывающиеся с гликопротеином VI на тромбоцитах [9]. Естественно предположение, что свободные глипролины, не входящие в состав полимеров, блокируют рецептор, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов, кровесвертыва-ние и тромбообразование. Однако это лишь предположения, причем связаны они лишь с одной из упомянутых функций глипролинов.
Наконец, характерной особенностью глипролинов является сравнительно высокая устойчивость в средах организма. Ферментативные системы, расщепляющие эти последовательности, относительно мало представлены в организме. Это служит одной из причин наличия глипролинов в составе многих регуляторных пептидов (РП) в качестве стабилизаторов. В то же время возникают своеобразные сочетания специфических свойств
6
АШМАРИН
различных РП со свойствами, вносимыми глипро-линами. Наиболее рельефно участие глипроли-нов выявляется в трипептидных РП, поэтому задача настоящей статьи состоит в обзоре свойств ряда трипептидных РП, родственных глипроли-нам по структуре и перспективных в исследованиях фундаментальных проблем регуляции, а также в качестве основы для разработки новых лекарственных средств.
Gly-Pro-Glu привлекает в настоящее время особое внимание как нейропротектор, проявляющий лечебное действие при гипоксических и ише-мических повреждениях мозга [10, 11]. В отличие от «классических» глипролинов он образуется из специализированного предшественника - инсули-нового ростового фактора I (IGF-I), будучи его N-концевым фрагментом. Однако нельзя также исключить его образование и из неспециализированных белков. Его действие не определяется взаимодействием остатка глютамата с известными рецепторами глютаминовой кислоты [12]. Для проявления эффективности необходим именно целый трипептид, в котором кроме остатка глютамата важная роль принадлежит пролину [13]. Gly-Pro-Glu тормозит апоптоз нейронов и повышает выживаемость астроцитов и пролиферацию глии в гиппокампе [11]. Он преодолевает гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) и эффективен не только при центральном, но и при периферическом введении [14]. Если обратиться к сравнению с нейропротекторным действием родственного глипролина Pro-Gly-Pro, то можно отметить пока ряд различий. Так, не установлено непосредственное влияние Pro-Gly-Pro на течение ишеми-ческого повреждения мозга, хотя его наличие в составе широко апробированного при ишемиче-ских инсультах гептапептида семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) обязательно для проявления лечебного эффекта [1]. Прямое быстрое нейропро-текторное действие Gly-Pro-Glu доказано in vivo, а действие Pro-Gly-Pro показано пока лишь на культурах нейронов и in vivo в ряде противострес-сорных эффектов. С другой стороны, Gly-Pro-Glu не исследован по активностям, характерным для глипролинов (действие на кровесвертывание, протекция слизистой желудка и др.). Необходимы, очевидно, систематические сравнительные исследования.
Интересной находкой в поисках факторов, способных подавлять развитие болезни Альцгей-мера, явился трипептид Gly-Pro-Arg, который оказался способным предотвращать гибель нейронов гиппокампа под влиянием в-амилоида. Gly-Pro-Arg тормозит повышение активности лактат-дегидрогеназы, каспазы-3 и увеличение числа р53 позитивных клеток, подавляя апоптоз нейрона. Пептид входит в число фрагментов неполного гидролизата коллагена [15]. Показано также его выраженное подавляющее действие на агрега-
цию тромбоцитов в присутствии ADP [16], что соответствует одной из характерных биоактивностей глипролинов per se.
Ac-Pro-Gly-Pro привлек внимание в качестве хемоатрактанта нейтрофилов, образующегося из коллагена при воспалительных процессах в роговице глаза, поврежденной щелочами [17]. Этот же пептид выявлен в бронхоальвеолярном лава-же при хронических обструктивных заболеваниях легких [18]. Установлено также, что его действие как хемоатрактанта подавляется Pro-Gly-Pro. Таким образом, Ac-Pro-Gly-Pro и Pro-Gly-Pro образуют регуляторную пару. Изучение этой пары сулит создание новых средств купирования воспаления роговицы при повреждении глаза щелочами. Пока нет данных о наличии у него активностей (в том числе антагонистических), характерных для других глипролинов.
Перспективными ингибиторами ангиотензин-I-превращающего фермента (АПФ), одного из ведущих индукторов гипертензии, оказались гли-пролинсодержащие трипептиды из кожи ряда животных, в особенности рыб (сайда, скумбрия). Наиболее эффективны Gly-Pro-Leu и его аналог Leu-Gly-Pro [19]. Синтетические ингибиторы АПФ разработаны и применяются давно, но они далеки от природных регуляторов, что и определяет усиленное внимание к указанным трипепти-дам. Отметим также, что глипролины в большой доле представлены и в природных ингибиторах АПФ большего размера из других тканей: Gly-Phe-Hyp-Gly-Thr-Hyp-Gly-Leu-Hyp-Gly-Phe и др. [20].
Несколько неожиданными оказались следствия неглубокой модификации глипролина Gly-Pro-Gly в Gly-Pro-Gly-NH2. Последний оказался участником высокоселективной системы подавления развития ретровирусов, в частности HIV, в клеточных культурах. Под действием дипепти-дилпептидазы IV, расположенной по поверхности лимфоцитов (гликопротеин CD26, широко представленный на клетках, являющихся мишенью вируса HIV), из Gly-Pro-Gly-NH2 выщепляется Gly-NH2, обладающий антивирусной активностью. Показана высокая специфичность как этого фактора, так и его источника (Gly-Pro-Gly-NH2); замены некоторых аминокислотных остатков нарушают действие энзима. Однако пока неясно, какова система образования Gly-Pro-Gly-NH2 из Gly-Pro-Gly in vivo.
В приведенный выше перечень регуляторных трипептидов (РТ) с краткими характеристиками включены лишь те, которые достаточно охарактеризованы в течение последних лет. Несомненно, перечень их будет быстро расти. Уже сейчас, однако, вырисовываются определенные закономерности. Во-первых, в трипептидах, содержащих глипролиновый дипептид, природа 3-го ами-
НЕЙРОХИМИЯ том 24 < 1 2007
ГЛИПРОЛИНЫ В СОСТАВЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРИПЕПТИДОВ
7
нокислотного остатка (замещение другой аминокислотой или модификация уже имеющейся) определяет ярко выраженные новые биоактивности, специфичные для данного РТ. Пептидологов трудно удивить полифункциональностью каждого РП. Однако представленный перечень активностей пяти охарактеризованных выше РТ впечатляет. Здесь и существенное воздействие на механизмы болезни Альцгеймера, и гипертензии, и апоптоза нейронов при ишемии мозга, щелочной травмы роговицы глаза, и, наконец, участие в подавлении одного из элементов развития ретрови-русов. Во-вторых, глипролиновый
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.