ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2010, том 36, № 6, с. 5-13
УДК 612.821
Посвящается памяти А.Я. Фриденштейна, открывшего мезенхимальные стволовые клетки и показавшего роль микроокружения клеток
ГОМЕОСТАЗ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ВЗРОСЛОГО ЧЕЛОВЕКА
И КАНЦЕРОГЕНЕЗ
© 2010 г. К. А. Лебедев
Московский государственный медико-стоматологический университет Поступила в редакцию 26.05.2010 г.
Лечение злокачественных заболеваний с использованием лучевой терапии, химиотерапии, имму-нодепрессантов требует последующего восстановления костного мозга путем трансплантации в организм донорского костного мозга или очищенных взрослых стволовых клеток. В течение последующих 1—15 лет у таких пациентов по сравнению со здоровыми лицами того же возраста многократно возрастает риск возникновения злокачественных новообразований. Раньше это связывали с влиянием лечебных воздействий. Однако обнаружено, что часть клеток и строма вторичной опухоли состоят из потомков трансплантированных стволовых клеток. Это указывает на важную роль стволовых клеток в опухолевом росте. Об этом же свидетельствуют многочисленные работы, показывающие, что взрослые стволовые клетки, полученные как у мышей, так и у человека и размноженные in vitro, после трансплантации в организм дают очаги саркомы, рака и других типов злокачественного роста. При этом злокачественный рост наиболее интенсивен при наличии в организме очага хронического воспаления. Не меньше экспериментальных данных, в том числе полученных в исследованиях с участием людей, указывают на то, что трансплантированные стволовые клетки активно заселяют строму опухолевой ткани, стимулируя рост опухоли и ее метастазирование. Условием жизни человека является наличие жестких гомеостатических механизмов контроля низкой численности стволовых клеток в организме и ограничения их деления даже в очагах регенерации. После трансплантации стволовых клеток их число в кровотоке, а соответственно и в патологическом очаге регенерации, возрастает во многие десятки раз — такой уровень не может быть достигнут организмом самостоятельно. Это приводит к резкому усилению скорости регенерации тканей, что создает условия для усиления злокачественного роста.
Ключевые слова: взрослые стволовые клетки, гомеостаз, очаг регенерации, М2 макрофаги, злокачественные новообразования, трансплантация стволовых клеток.
Уже давно был поставлен вопрос о целесообразности трансплантации стволовых клеток в организм человека при различных повреждениях с целью ускорения полноценной регенерации тканей органов. В первую очередь это касается восстановления мышечной ткани после инфарктов и нервной ткани мозга после инсультов. В значительной степени это сопряжено с трудностями, связанными с быстрой гибелью основной массы введенных стволовых клеток [1—3]. Однако сегодня, во всяком случае теоретически, разработаны подходы к решению этой проблемы [4]. Именно поэтому для клинической практики реально встает вопрос о вероятности возникновения различных осложнений после трансплантации стволовых клеток в организм человека. В первую очередь это касается стимуляции развития онкологических заболеваний. В настоящее время накоплен обширный материал, полученный по данному вопросу на лабораторных животных и
человеке. Однако обобщающих работ по этим данным мы не нашли. Задачей настоящей работы явилось суммирование этих данных на основе анализа механизмов гомеостаза стволовых клеток в своих нишах и очагах регенерации. Это является второй частью нашей концепции природы злокачественного роста [4].
Стволовые клетки взрослого человека
После рождения человека во всех тканях его организма присутствуют взрослые стволовые клетки (ВСК) разных типов, способные к самоподдержанию. Разные типы ВСК занимают определенные ниши в различных органах и тканях, и, в первую очередь, в костном мозге, где находятся кроветворные и мезенхимальные стволовые клетки. Малая часть ВСК, во всяком случае — костного мозга, рецирку-лирует в крови, возвращаясь обратно в свою нишу
[5, 6]. Эти клетки постоянно мигрируют в участки повреждения клеток, где активируются и дифференцируются в конечные зрелые элементы [5]. Находя участки повреждения клеток, в том числе в очаге воспаления, ВСК оседают в них и активируются для пролиферации и конечной дифференцировки [7—9].
От полипотентных эмбриональных стволовых клеток ВСК отличаются: 1) отсутствием телополи-меразы, дающей возможность эмбриональным клеткам неограниченного числа делений, 2) наличием основного определенного направления диффе-ренцировки каждой из этих популяций [7]. Так, ме-зенхимальные стволовые клетки (МСК), обнаруженные в основном в костном мозге, а также в жировой и мышечной ткани, коже и ткани головного мозга, периодонте [10—16], дифференцируются в стро-мальные элементы тканей — ретикулярные клетки, фибробласты, продуцирующие коллаген, эндотели-альные клетки стенки сосудов, кость, хрящ [17]. Ге-мопоэтические стволовые клетки (ГСК), обнаруженные в костном мозге [18], дифференцируются во все элементы кроветворных клеток [19]. Стволовые клетки кожи (СКК), обнаруженные в основании волосяного фолликула (в волосяном эпидермисе) [20] и в базальном слое эпидермиса [21], дифференцируются в кератиноциты. Эпителиальные стволовые клетки (ЭСК), выявляемые в нижних внутренних участках крипт кишечного эпителия, дифференцируются в эпителиальные клетки [22]. Сердечные стволовые клетки (ССК) дифференцируются в кар-диомиоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты [23]. Нейрональные стволовые клетки (НСК), обнаруженные в субэпендимном клеточном слое 3 и 4-го желудочков головного мозга человека [24], дифференцируются в нейроны, астроглию и глию [25].
Обычно в каждом органе, где имеются поврежденные клетки и сформирован очаг регенерации, присутствуют различные популяции взрослых стволовых клеток как местного происхождения, так и пришедшие по кровотоку из костного мозга [5, 26].
Особенностью взрослых стволовых клеток является их высокая пластичность. Она состоит в том, что при активации ВСК в условиях соответствующего микроокружения происходит расширение спектра их дифференцировки. Так, мезенхимальные стволовые клетки могут дифференцироваться кроме основного направления (в стромальные элементы), также в моноциты, дендритные клетки, гепатоциты, миоциты, кардиомиоциты, клетки эпителия и кожи, нефроны [27—33]. После нескольких пассажей при культивировании в культуре тканей в них может появляться телополимераза, что придает им возможность неограниченной пролиферации. Фактически это свидетельствует о легкости репрограммирования активированных взрослых стволовых клеток под влиянием микроокружения в очагах регенерации.
В стационарной фазе стволовые клетки находятся в местах их обитания в неактивном состоянии.
Они способны к миграции и возвращению к месту своего первичного обитания (хоуминг-эффект). Однако активация (мобилизация) ВСК приводит к активной их адгезии в сосудах в участке повреждения и внедрению в поврежденную ткань, где начинается их активное деление и дифференцировка. Это происходит лишь в том случае, когда в организме образуется участок естественной или патологической гибели клеток тканей [34].
Отдельно необходимо остановиться на понятии "очаг регенерации", которое недавно было нами предложено [4]. В 60—70-е годы прошлого века А.Я. Фриденштейн сформулировал понятие "микроокружение клеток, направляющее дифференци-ровку стволовых клеток" [35—40]. Четко показано, что именно специфичность стромы данного участка направляет специфичность дифференцировки стволовых клеток в участке повреждения или естественной убыли клеток в данном участке. Именно сюда мигрируют стволовые клетки, здесь они активируются в своем делении и дифференцируются в клетки данной ткани. Однако по меткому выражению Мак Каллоха, "микроокружение" — это что-то вроде флогистона до открытия кислорода (цит. по [41]). В последние годы было показано, что любая регенерация определяется макрофагами и другими клетками иммунной системы, перестроенными на регенераторную функцию. Эта перестройка макрофагов осуществляется под специфическим влиянием погибших собственных толерантных клеток организма. Именно в очагах регенерации они функционируют, и это является основной движущей силой микроокружения клеток, где происходит активация диф-
1
ференцировки популяций стволовых клеток [4].
Гомеостаз стволовых клеток человека
В этой широкой проблеме нас в основном интересовали данные о контроле количества стволовых клеток в организме человека как в спокойном состоянии, так и при наличии острых и хронических очагов регенерации тканей, которые обусловливают активацию ВСК. При наличии обширных обзоров последних лет эти данные практически не обобщены.
1 Основная масса макрофагов и других клеток иммунной системы приходит в очаг регенерации из кровотока. Однако стволовые клетки могут дифференцироваться в макрофаги и в самом очаге. Макрофаги под влиянием дендрита клеток тканей на их образраспознающие рецепторы продуцируют специфический коктейль цитокинов разных типов, который, действуя ауто- и паракринно, определяет специфичность и интенсивность дифференцировки стволовых клеток в данном очаге регенерации. Однако, хотя в своей основе данный набор цитокинов образуется в очаге суммой иммунокомпетентных клеток, определенный вклад вносят и сами стволовые клетки, присутствующие в очаге регенерации, а также образованные ими стромаль-ные элементы. Суммарно специфичность регенерации в очаге определяется количественно-временной динамикой имеющегося в нем коктейля цитокинов [42, 43].
В работах И.Л. Черткова и А.Я. Фриденштейна в 60-70-е годы прошлого столетия [41], выполненных на лабораторных животных, которым вводили стволовые клетки костного мозга после облучения их сублетальными и летальными дозами радиации, показано, что в костном мозге и селезенке имеются ниши для гемопоэтических стволовых клеток, обладающие определенной вместимостью. Попадая в эти опустошенные облучением ниши, стволовые клетки независимо от их исходного количества размножаются до определенного передела и лишь после этого начинают дифференцироваться в конечные элем
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.