ОНТОГЕНЕЗ, 2009, том 40, № 5, с. 334-354
== ОБЗОРЫ =
УДК 577.171.52
ГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКН ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И ПРОБЛЕМЫ
© 2009 г. А. Н. Смирнов
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова 119991 Москва, Ленинские горы, д. 1/12
E-mail: smirnov_an@mail.ru
Поступила в редакцию 20.02.09 г. Окончательный вариант получен 30.03.09 г.
Уровень экспрессии тысяч генов в печени дифференцирован по полу, что отражается на половых различиях в частоте разных форм патологии. Главными гормональными факторами половой диф-ференцировки печени являются половые стероиды и гормон роста, импульсный или близкий к непрерывному характер секреции которого у мужских и женских особей может оказывать соответственно маскулинизирующее или феминизирующее действие. Механизм декодирования паттерна секреции гормона роста клетками печени остается неизвестным. Ряд генов с дифференцированной по полу экспрессией в печени имеет "память" пола, формируемую, видимо, в раннем постнатальном онтогенезе при совместном действии андрогенов и гормона роста. Физический носитель этой "памяти" не установлен. В обзоре рассмотрены потенциальные молекулярные механизмы разных вариантов дифференцирующего по полу действия гормонов на печень, включая крайние случаи определяющей роли паттерна гормона роста и пермиссивной функции гормона роста в отношении прямого действия половых стероидов на гепатоциты.
Ключевые слова: печень, половая дифференцировка, половые гормоны, гормон роста, паттерн секреции, гормональный импринтинг.
В далекие семидесятые годы минувшего века в исследованиях рецепторов эстрогенов матки, проводившихся в лаборатории эндокринологии биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова при участии автора этих строк, в качестве контроля была использована ткань, как считалось тогда, не связанного с полом органа - печени. Мы были крайне удивлены, обнаружив в "нейтральной" ткани рецепторы эстрогенов, ничем не отличающиеся от таковых в репродуктивном органе. Несколько позднее в печени были обнаружены и рецепторы андрогенов. Эти факты могли означать только одно: многие, если не все, ткани и органы могут испытывать влияние со стороны гонад, т.е. подвергаться половой дифференцировке. С тех пор исследования лаборатории были сфокусированы на действии половых гормонов на "парасексуальные" органы, преимущественно на печень. Промежуточные результаты изложены в коллективной монографии (Розен и др., 1991), где представлена достаточно полная сводка известных на тот момент белков, определяющих различия в функциях печени у мужских и женских особей. Бурное развитие молеку-лярно-биологических подходов позволило вскрыть в последующие годы ведущие механизмы гормонального действия, что, казалось бы, должно было снять проблему половой дифференцировки функ-
ций печени как таковую. Ситуация, однако, оказалась значительно сложнее, чем можно было ожидать, и сейчас мы все так же не знаем деталей механизма преобразования сигнала половых стероидов в маскулинизацию или феминизацию экспрессии генов в печени.
Клиницистам давно известно, что риск развития ряда заболеваний, не связанных с репродуктивной системой, существенно различается у мужчин и женщин. К преимущественно женским заболеваниям относятся, например, холестериновый холелити-аз (преобладающая форма желчно-каменной болезни), аутоиммунные нарушения, гипертиреоз. Преимущественно мужскими являются атеросклероз, гепатоцеллюлярный рак, подагра. Постепенно приходит осознание того, что медицина не может быть "бесполой", т.е. в тактике лечения должен учитываться фактор пола больных (8еЫгшег й а1., 2005; 01апт1гарат е1 а1., 2006; ^овЫ, 2008).
И в дифференцированном по полу риске развития ряда заболеваний, и в дифференцированной по полу эффективности лекарственной терапии важную роль играет печень, многие функции которой также дифференцированы по полу (Розен и др., 1991). Если ранее в преобладающей части исследований, посвященных половым различиям печени, использовали животные модели, то за последние
годы появилась масса сообщений о половых различиях в реализации функций печени человека (Lamba et al., 2003, Fischer et al., 2007, Schirmer et al., 2007, Wagnerberger et al., 2008).
Ряд дифференцированных по полу нарушений печени удается смоделировать на животных. Так, вызванная алкоголем болезнь печени (alcoholic liver disease, ALD), протекающая у женщин в более тяжелой форме, воспроизводится у крыс с помощью введения в желудок алкоголя и рыбьего жира. При этом поражение печени у самок оказывается более выраженным, чем у самцов. Анализ экспрессируе-мых в печени мРНК с помощью микроматриц показал, что у самок изменениям (увеличению или снижению) подвергается больше типов мРНК, чем у самцов (Sharma et al., 2008). Наблюдаемая при этом в печени самок повышенная аккумуляция триглице-ридов, как полагают, способствует оксидативному стрессу, отражающемуся, в частности, в усиленном перекисном окислении липидов, что способствует развитию воспалительной реакции. И, напротив, защитный механизм, представленный бетаин-гомоци-стеин-метилтрансферазой, исходно преобладающий (черырехкратно) у самцов, дополнительно стимулируется алкогольно-жировой диетой у самцов, но не у самок (Donohue et al., 2007). Более интенсивный воспалительный процесс при ALD в печени самок связывают также с повышенной продукцией купферов-скими клетками остеопонтина, который способствует инфильтрации опосредующих воспаление нейтро-филов, моноцитов/макрофагов и лимфоцитов (Ra-maiah, Rittling, 2007).
В то же время хронический гепатит B развивается у мужчин и у женщин после менопаузы быстрее, чем у женщин репродуктивного возраста. Аналогичным образом женщины репродуктивного возраста оказываются более защищенными от неалкогольной жировой инфильтрации печени и гепато-целлюлярной карциномы. Содержание железа (стимулятора свободнорадикальных процессов) и продукция провоспалительных цитокинов в печени женщин репродуктивного возраста ниже, чем у мужчин и женщин при менопаузе. Использование животных моделей позволяет полагать, что защитный механизм обеспечивается эстрогенами, которые действуют как антиоксиданты, подавляют фиброз и стеатоз печени, апоптоз гепатоцитов и активацию звездчатых клеток (Shimizu et al., 2007).
У яйцекладущих животных одной из важнейших функций печени является продукция белков желтка яйца под действием эстрогенов яичников, т.е. печень принимает непосредственное участие в репродукции. У млекопитающих такой непосредственной связи нет, хотя печень сохраняет способность опосредованно влиять на репродуктивную функцию. Это влияние может принимать формы модуляции уровня половых гормонов через ферменты метаболизма стероидов; секреции липопротеидов, служа-
щих источниками холестерина для стероидогенеза; секреции печеночной липазы, гидролизующей эфи-ры холестерина в стероидогенных тканях; секреции связывающих половые стероиды белков, а при беременности - форму образования предшественников эстрогенов плаценты (Розен и др., 1991), а также форму модуляции активности феромонов посредством секреции стабилизирующих белков (Stopkova et al., 2007).
Обратное влияние пола через половые гормоны на печень является несоизмеримо более широким и разнообразным. Как будет показано ниже, дифференцированной по полу оказывается значительная доля экспрессируемых в печени генов, белковые продукты которых участвуют в самых разнообразных функциях клеток. Столь масштабное вмешательство пола в функции печени, очевидно, связано со стратегическим, диспетчерским положением этого органа в системе обмена веществ, и главная задача половой дифференцировки печени заключается в адаптации обменных процессов к потребностям пола.
ПОЛОВОЙ ДИМОРФИЗМ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ
Сравнение содержания мРНК в печени большой популяции самцов и самок мышей C3H/HeJ x C57BL/6, осуществленное с помощью микроматриц, рассчитанных на 23574 транскрипта, показало, что экспрессия большинства (72%) активных в этом органе генов (12845) достоверно дифференцирована по полу. Степень половых различий варьирует в широком диапазоне при том, что доля транскрип-тов с двух и более кратной разницей между животными разного пола (всего 142) составляет лишь небольшую часть (1.1%) от общего числа транскрип-тов. Следует отметить, что количество транс-криптов, преобладающих у самок и самцов, приблизительно одинаково как среди всей популяции дифференцированных по полу мРНК, так и среди группы мРНК с более чем двукратной разницей в экспрессии. В последней группе преобладают белки, участвующие в транспорте электронов, моноокси-геназы, оксидоредуктазы, ферменты обмена липидов, включая стероиды, ингибиторы эндопептидаз серинового типа. Приблизительно такого же масштаба достигает половая дифференцировка тран-скриптов в скелетной мышце и жировой ткани, хотя в цитируемой работе (Yang et al., 2006) использовали адипозную ткань, связанную с репродуктивной системой (жировые отложения эпидидимиса и вокруг матки). Доля дифференцированных по полу транскриптов в цельном мозгу была существенно ниже (13.6%). Важно отметить, что перекрытие между дифференцированными по полу транскриптами трех тканей (печеночной, мышечной и жировой) является существенно меньшим (7.6%) по сравнению с перекрытием общей популяции транскрип-
тов (23.5%). Это может означать, что факторы, определяющие половую дифференцировку, ткане-специфичны (Yang et al., 2006).
В другом исследовании (Clodfelter et al., 2007), также проведенном на мышах (129J x Black/Swiss), при полуторакратном пороге различий дифференцированной по полу оказалась экспрессия около 14% из 18204 выявленных в печени продуктов генов. Из них 42% преобладали у самцов и 58% - у самок. Состав дифференцированных по полу транскриптов зависел от линии мышей, в результате чего среди трех исследованных линий сходные половые различия наблюдались лишь для 1028 транскриптов. Среди этой категории преобладали специфичные для самцов (62%) продукты генов. Это означает, что генетический фон в большей степени влияет на преобладающие у самок транскрипты.
Помимо уровня экспрессии диффере
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.