НЕЙРОХИМИЯ, 2013, том 30, № 3, с. 179-192
= ОБЗОРЫ =
УДК 612.658+616-053.3(048)
ХАРАКТЕРИСТИКА БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ НАРУШЕНИЯ
ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
© 2013 г. Д. В. Блинов*, А. А. Терентьев
ГБОУВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ
Одним из наиболее информативных биохимических показателей является определение содержания биомаркеров состояния гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нервной ткани в крови и спинномозговой жидкости. Забарьерные нейроспецифические белки (НСБ) могут рассматриваться в качестве маркеров данного патологического процесса. На сегодня более или менее подробно описано свыше 120 НСБ. Для оценки состояния гематоэнцефалического барьера целесообразно из множества известных НСБ выбрать наиболее изученные протеины, являющиеся маркерами нейронов и астроцитов. Такими НСБ являются глиофибриллярный кислый протеин (gliofibrillary acid protein, GFAP) и нейроспецифическая енолаза (neuron-specific enolase, NSE), семейство протеинов S100. В обычных условиях данные НСБ не выходят за ГЭБ и могут практически не определяться в сыворотке крови. При нарушении проницаемости ГЭБ НСБ проникают в периферический кровоток и могут быть определены. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) может иметь диагностическое значение в оценке состояния одного из основных компонентов ГЭБ — эндотелиоцитов. Динамическое определение содержания НСБ и VEGF в сыворотке крови может быть целесообразным для оценки резистентности ГЭБ, определения степени тяжести поражения ЦНС.
Ключевые слова: ЦНС, НСБ, NSE, GFAP, S100, VEGF, ГЭБ.
Б01: 10.7868/81027813313030035
ВВЕДЕНИЕ
Доказанным фактом является то, что ключевую роль в патогенезе многих неврологических расстройств играет нарушение резистентности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [1]. Так называемый "прорыв ГЭБ" выступает в качестве фактора эндогенизации патологического процесса — отсроченной гибели нейронов и глиальных клеток после прекращения патологического воздействия, запрограммированной смерти нейронов (апоптоз) [2]. Возникая вследствие действия первичных экзо- или эндогенных повреждающих факторов, нарушение резистентности ГЭБ обуславливает развитие каскада неспецифических патогенетических процессов. К первичным экзогенным факторам принято относить различные физические и химические агенты внешней среды (микроорганизмы, токсины, фармпрепараты и др.). К первичным эндогенным факторам — изменения гомеостаза при нарушении деятельности внутренних органов и систем (гипоксически-ишемическое поражения ЦНС, поражение нерв-
*Адресат для корреспонденции: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1, тел. 8(916)140-91-64; e-mail: blinov2010@googlemail.com.
ной системы при диабете, гипо- и гипертиреозе и других эндокринных заболеваниях, опухоли и воспалительные процессы, эпилепсия, болезнь Дауна, болезнь Альцгеймера, фенилкетонурия, психозы, неврозы и т.п.) [3, 4, 5]. Первичные повреждающие факторы могут разными способами приводить к распространению зоны повреждения ЦНС. Зона повреждения может увеличиваться вследствие нарушения трофической функции ГЭБ. Другим путем является хронизация процессов нейродегенерации вследствие выхода в периферический кровоток забарьерных антигенов с последующим запуском механизмов иммунного ответа [6, 7].
В повседневной практике взрослого невролога повышение проницаемости ГЭБ и сопутствующее повреждение ЦНС свойственно прежде всего сосудистым заболеваниям (инсульт), травмам головного мозга различного генеза, эпилепсии, де-миелинизирующим и дегенеративным заболеваниям. Встречающиеся в практике детского невролога, неонатолога и педиатра нарушения деятельности ЦНС могут клинически проявляться в виде различных форм гидроцефалии, вторичной микроцефалии, детского церебрального па-
ралича (ДЦП), судорожных (эпилептиформных) синдромов, а также задержкой психомоторного развития [8, 9]. Распространенность указанной патологии неуклонно возрастает. Так, известно, что частота сосудистых и демиелинизирующих заболеваний ЦНС неуклонно возрастает во всех странах мира [10]. Летальные исходы вследствие этих заболеваний составляют на сегодняшний день около 12% общей смертности, уступая по частоте только таковым от заболеваний сердечнососудистой системы и опухолей. Среди патологии ЦНС у взрослых первое место по распространенности имеют сосудистые заболевания; второе место занимают эпилепсия и эпилептиформные синдромы. На третьем месте находятся демиели-низирующие, дегенеративные заболевания и рассеянный склероз, как наиболее распространенная нозология этой группы. Таким образом, подавляющее большинство пациентов, которые попадают на прием к неврологу, имеют минимум одно из перечисленных заболеваний ЦНС [10, 12, 13, 14]. Интересно, что показатели России в отношении данной тенденции схожи с показателями большинства развитых стран Европы и Америки [15]. По-видимому, причины такого роста неврологической патологии, во-первых, отражают социально-демографические проблемы — неуклонное снижение рождаемости и увеличение доли пожилого населения. По современным представлениям, рождаемость, недостаточная даже для элементарного воспроизводства населения — это неизбежная тенденция для всех стран развитого мира, в т.ч. и для России. Она напрямую связана с такими особенностями развития, как успехи в ликвидации детской смертности, эмансипация и самореализация женщины, растущие удельные инвестиции в детей, образование и т.п. [16]. Следует отметить, что сокращение рождаемости в России, Северной Америке и Западной Европе происходит на фоне демографического взрыва в мире, что может свидетельствовать о наличии у человечества механизмов саморегуляции своей численности.
Во-вторых, рост неврологической патологии может быть связан с повышением выживаемости после сосудистых катастроф, травм и увеличением продолжительности ремиссии при онкологических, демиелинизирующих и других тяжелых заболеваниях. В XXI веке в медицинскую практику внедряются новые эффективные методы профилактики, лечения и реабилитации. Благодаря этому те пациенты, которые считались безнадежными в прошлом, сейчас получают шанс увеличить продолжительность и качество жизни. В детской практике морфофункциональные нарушения со стороны ЦНС имеют, по различным данным, от 20 до 50% новорожденных, перенесших острую ин-транатальную гипоксию, или родившихся у матерей с преэклампсией\эклампсией различной сте-
пени тяжести. Немаловажно, что в Российской Федерации с 2012 года вступили в силу новые критерии регистрации новорожденных, рекомендованные Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Так, в приказе Минздравсоцразвития РФ, подписанном 27 декабря 2011 г., были установлены в качестве медицинских критериев рождения срок беременности от 22 недель, вес минимум 500 грамм или меньше (в случае многоплодной беременности), длина при рождении 25 см [17]. Между тем, обратной стороной прогресса в ведении и реабилитации пациентов с жизнеугро-жающей патологией является увеличение встречаемости стойких неврологических расстройств [18, 19]. По-видимому, в т.ч. этим фактором обусловлено упоминание изучения роли нейроспеци-фических белков в качестве ранних диагностических маркеров при перинатальных поражениях ЦНС у новорожденных в составленном Организационно-аналитическим управлением РАМН совместно с ННИИ общественного здоровья РАМН прогнозе развития медицинской науки на период до 2025 года [20].
Перечисленные факты указывают на возрастающую актуальность своевременной и объективной диагностики нарушения резистентности ГЭБ, чтобы иметь возможность эффективной терапии и предупреждения развития данных расстройств ЦНС. Одним из наиболее информативных биохимических показателей на сегодняшний день признано определение содержания периферических маркеров состояния ГЭБ и нервной ткани в крови и спинномозговой жидкости [21, 22]. В роли таких маркеров выступают нейроспецифические белки, которые в норме в крови и спинномозговой жидкости не обнаруживаются и попадают туда лишь при нарушении проницаемости ГЭБ.
Определение содержания периферических маркеров перспективно для оценки нарушения проницаемости ГЭБ. Однако, одним из ярких преимуществ НСБ, определяющим их роль в клинической практике, является то, что путем определения их концентрации в биологических жидкостях, можно не только охарактеризовать резистентность ГЭБ, но и оценить состояние самой нервной ткани [23, 24]. В данном аспекте оправданно использовать в качестве периферических маркеров НСБ, локализующиеся в нейронах — для оценки нейронального компонента, и в аст-роцитах — для оценки глиального компонента ткани мозга, что дает возможность оценки прогноза заболевания и адекватности проводимой терапии.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ, КЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НСБ
Иммунохимическое изучение антигенного состава ткани мозга в течении 20 лет позволило описать свыше 120 различных НСБ [25]. Наиболее изученным и адекватно характеризующим как мембранные функции ГЭБ, так и функционирование нейронов является нейроспецифическая енолаза — гликолитический цитоплазматический фермент нейронов, катализирующий превращение 2-фосфоглицерата в 2-фосфоенолпируват [26, 27]. Глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), структурный белок промежуточных фи-ламентов астроцитов, и семейство протеинов S100 локализуются в астроцитах и широко используются в экспериментальных и клинических исследованиях ГЭБ [28].
Интерес научного сообщества к НСБ. Необходимо отметить, что изучению роли нейроспеци-фических антигенов уделяется все большее внимание, интерес исследователей к данным белкам, также как и к белковым факторам роста сосудов, постоянно растет. Например, количество исследований GFAP увеличивается год от года, особенно эта тенденция заметна в последнее время. За 40-летний период изучения данного белка было опубликовано свыше 2000 фундаментальных работ и обзоров, посвященных GFAP [29—37]. Увеличивается количество публикаций, включающих широкий спектр экспериментальных, биохимических, молекулярно-б
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.