БИОХИМИЯ, 2015, том 80, вып. 5, с. 689 - 693
УДК 619:616/618
ХРОНИЧЕСКАЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ НЕФРОПАТИЯ ГРЫЗУНОВ КАК БОЛЕЗНЬ ЭКСПАНСИИ СОМАТИЧЕСКОГО МУТАНТНОГО КЛОНА
Обзор-гипотеза © 2015 В.Н. Манских
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва; электронная почта: manskikh@mail.ru
Поступила в редакцию 16.12.14 После доработки 16.01.15
Хроническая прогрессирующая нефропатия представляет собой частое неинфекционное заболевание у стареющих (мыши, крысы) и нестареющих (голый землекоп) грызунов, иногда вызывающее их гибель. Этиология и патогенез его остаются загадочными. Например, остается неясным, что является непосредственной причиной болезни и в каком именно компартменте почки — гломерулярном или тубуло-интерстициальном — происходят первичные, а в каком — вторичные изменения. В настоящей работе предложен возможный сценарий развития прогрессирующей нефропатии, основанный на предположении, что причиной этого заболевания служит появление и распространение мутантного клона клеток канальцевого эпителия, секретиру-ющего провоспалительные и просклеротические цитокины, с учетом некоторых особенностей данной болезни, которые ранее специально не рассматривались. Согласно предложенной концепции секретируемые клоном мутантных клеток цитокины индуцируют хроническое воспаление, пролиферацию фибробластов и активную секрецию ими коллагена, что в итоге приводит к склерозу и утолщению базальных мембран канальцев. Склероз интерстиция и утолщение базальных мембран вызывают сужение некоторых частей неф-рона, особенно собирательных трубок, что затрудняет пассаж мочи, повышает гидростатическое давление в канальцах и нарушает процессы фильтрации и реабсорбции в почке. Высокое гидростатическое давление и повышенная из-за нарушения реабсорбции концентрация макромолекулярных соединений в первичной моче приводят к образованию крупных кист и гиалинозу клубочков с развитием почечной недостаточности. Исходя из всего сказанного, можно заключить, что хроническая прогрессирующая нефропатия у грызунов представляет собой особый тип тубуло-интерстициальной дисплазии (или «неопухолевой неоплазии») почек с вторичным вовлечением гломерулярного аппарата на позднем этапе развития болезни. Предложенная концепция развития данного заболевания может иметь существенное значение с точки зрения токсикологической патологии и геронтологии, в частности для анализа особенностей патологий, приводящих к гибели нестареющих животных (голого землекопа).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хроническая прогрессирующая нефропатия, возрастные заболевания, голый землекоп, соматические мутации, лабораторные животные.
ХРОНИЧЕСКАЯ ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ НЕФРОПАТИЯ У СТАРЕЮЩИХ И НЕСТАРЕЮЩИХ ГРЫЗУНОВ
Хроническая прогрессирующая нефропатия грызунов (ХПНГ) представляет собой самое частое спонтанное поражение почек у старых лабораторных мышей и крыс и в целом является одним из наиболее обычных неопухолевых за-
Принятые сокращения: ХПНГ — хроническая прогрессирующая нефропатия грызунов; PDGF-BB — тромбо-цитарный фактор роста (Platelet-Derived Growth Factor), состоящий из двух Р-цепей.
болеваний у этих животных [1—5]. Не все линии животных страдают этим заболеванием в равной мере; кроме того, у самцов болезнь развивается значительно чаще, чем у самок [5]. Что касается влияния ХПНГ на продолжительность жизни лабораторных грызунов, то некоторые авторы утверждают, что данное заболевание фатально только для крыс (у которых развиваются симптомы хронической недостаточности функций почек), но не для мышей; впрочем, вопрос этот еще нуждается в полноценном изучении [4]. Похожее заболевание описано, кроме мышей и крыс, также у песчанок, а у морских свинок аналогом его (хотя и неполным) может служить сег-
ментарный нефросклероз [4, 6]. У хомячков основной возрастной патологией почек служит гломерулонефропатия (артериолярный нефросклероз) — заболевание, значительно отличающееся от ХПНГ [7, 8].
Чрезвычайно интригующими являются недавно опубликованные данные о наличии ХПНГ у нестареющего вида — голого землекопа
[9]. Это заболевание было обнаружено при пато-морфологическом исследовании более чем у половины погибших взрослых животных. Пока невозможно сказать, какое место занимает ХПНГ среди причин гибели у голого землекопа (прежде всего потому, что одного патоморфоло-гического исследования для этого недостаточно
[10]), однако фатальный исход нефропатии, развивающейся у особей данного вида, представляется весьма возможным даже авторам упомянутой публикации [9]. Обобщая, можно сказать, что ХПНГ является одним из наиболее значимых неопухолевых заболеваний с точки зрения геронтологии, токсикологической и ветеринарной патологии в силу ее распространенности у старых грызунов разных видов и возможной роли в качестве причины естественной гибели у нестареющих животных. Все это делает анализ патогенеза ХПНГ чрезвычайно важной задачей. Столь же важен он и с точки зрения учения о программируемой смерти организма и возможности ее отмены [11—13].
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ХПНГ: ВСЕ, ЧТО ИЗВЕСТНО
В целом патологические изменения, возникающие в организме при ХПНГ, хорошо известны [1—5]. При некропсии у больных животных находят увеличенные бледно-желтые почки с множеством мелких ямочек на поверхности коры и мелких кист в мозговом веществе. При микроскопическом изучении выявляются расширение элементов канальцевой системы некоторых нефронов, регенеративные, дистрофические и атрофические изменения в эпителии канальцев и неравномерное утолщение их ба-зальных мембран, интерстициальный фиброз, инфильтрация лимфоцитами и макрофагами (хроническое продуктивное воспаление) и, главное — «протеиновые» кисты, образованные резко расширенными канальцами, заполненными эозинофильными компонентами первичной мочи и клеточным дебрисом. Поражения клубочков при ХПНГ сводятся к расширению пространства Боумена, утолщению и повышению клеточности клубочковых петель. На фи-
нальном этапе болезни появляется гиалиноз клубочков и признаки хронической почечной недостаточности — анемия, гипертрофия околощитовидных желез, асцит (полисерозит), депозиты солей кальция в разных тканях (только у крыс, но не у мышей) и нарушения деятельности сердца, связанные с электролитным дисбалансом в крови.
В отличие от морфологической картины болезни, знания о причинах и механизме развития ХПНГ чрезвычайно скудны и противоречивы, хотя это заболевание встречается практически в каждом исследовании хронической токсичности лекарственных препаратов или геропротек-торов на лабораторных мышах и крысах. Считается, что ХПНГ — мультифакториальное заболевание со сложным патогенезом [4, 5]. Тем не менее высказывались предположения, что избыточное поступление белка с пищей, дефекты ба-зальных мембран и гипертрофия почечных клубочков, а также резкое усиление процессов фильтрации в почках являются возможными механизмами развития ХПНГ [4, 5, 14]. Изменения, происходящие в интерстиции почек, также иногда рассматриваются с точки зрения патогенеза этой болезни [15, 16]. Однако два момента, имеющие, по-видимому, первоочередное отношение к механизму развития данного заболевания, до сих пор оставались вне обсуждения.
Во-первых, ранние изменения, с которых начинается ХПНГ у мышей и крыс, представляют собой появление аномальной базофилии цитоплазмы клеток эпителия канальцев (в остальном морфология этих клеток остается вполне нормальной) [1, 5]. В дальнейшем в этих участках происходит утолщение базальной мембраны. Примечательно, что эти изменения не охватывают почку целиком, а появляются только в виде отдельных пораженных канальцев в мозговом веществе. Хотя данные явления иногда называют «дегенеративными» (т.е. дистрофическими), в действительности же признается, что резкая базофилия цитоплазмы связана с увеличением содержания в ней рРНК и усиленным синтезом белков [5]. Это означает, что описанные изменения носят не дегенеративный (дистрофический), а гиперфункциональный характер. Кроме того, известно, что измененный эпителий дает положительную иммуногистохими-ческую реакцию с антителами к виментину и интенсивно синтезирует некоторые цитокины, такие как РБОР-ВВ [15] (об этом цитокине см. далее), что не согласуется со взглядом на эти изменения как на классическую дистрофию [17].
Во-вторых, изменения при ХПНГ чрезвычайно похожи на те, которые возникают при хроническом пиелонефрите у человека и извест-
ПАТОГЕНЕЗ НЕФРОПАТИИ У ГРЫЗУНОВ
691
ны в патологии как «щитовидная почка» [18]. Бактериальная инфекция при пиелонефрите вызывает глубокое повреждение и воспаление в почечном интерстиции с последующей гиперпродукцией коллагена фибробластами и развитием склероза. Выраженный склероз интерсти-ция ведет к обструкции нефронов на уровне собирательных трубок и, соответственно, к нарушению движения мочи по системе канальцев и их расширению с образованием кист. Эти кисты содержат эозинофильный, богатый макромоле-кулярными соединениями материал, поскольку склероз интерстиция затрудняет процесс реаб-сорбции компонентов первичной мочи. Кисты, содержащие такой «коллоидоподобный материал», по виду очень напоминают тироидные фолликулы, и в целом гистологический препарат почки пациента с описанной формой хронического пиелонефрита становится похожим на срез щитовидной железы (отсюда и название — «щитовидная почка»). Совершенно такая же картина имеет место и при ХПНГ. «Щитовидная почка» характерна для хронического пиелонефрита и других заболеваний, сопровождающихся поражением почечного интерстиция (анальгети-ческая нефропатия, гидронефроз, туберкулез почки), но не для болезней с первичным поражением клубочков почек — гломерулонефритов [17, 18].
Оба замечания, приведенные выше, указывают на то, что, по всей вероятности, основным звеном патогенеза ХПНГ является обструкция нефронов (а не первичное поражение клубочков), вызванная избыточной соединительной (склеротической) тканью в интерстиции и утолщением базальной мембраны канальцев, каким-то образом связанными с появлением аномальной синтетической активности канальце-вого эпителия
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.