УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 1, с. 55-67
УДК 612.017.1 (045)
ИММУННАЯ СЕТЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
© 2008 г. Л. В. Бедулева, И. В. Меньшиков
Удмуртский государственный университет, г. Ижевск
Присутствие на периферии аутореактивиых лимфоцитов и аутоаитител, проявляющих свою непатогенную активность в норме и при многих инфекциях, позволяет ввести понятие аутоиммунный статус, отражающее ту часть функционального состояния иммунной системы, которая характеризует ее активность по отношению к аутоантигенам. Компетентность клеток иммунной системы в отношении аутоантигенов не может быть объяснена в рамках делеционных механизмов формирования естественной толерантности, которые предполагают исключение или анергию аутореактив-ных лимфоцитов. Необходимо новое представление о том, почему иммунная система в норме не реагирует на аутоантигены и почему теряет способность различать свое и чужое. Есть основания полагать, что естественная толерантность формируется как реакция иммунной системы на аутоантигены с последующим установлением ограничивающего контроля над аутореактивными лимфоцитами и является одним из свойств иммунной сети.
1. АУТОИММУННЫЙ СТАТУС
И АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Согласно классическим представлениям о механизмах естественной толерантности, которые основаны на делеции и анергии аутореактивных лимфоцитов, ареактивность на аутоантигены связана с отсутствием на периферии специфических к аутоантигенам лимфоцитов и их продуктов. Однако эти представления не позволяют объяснить многочисленные факты сохранения аутоклонов и присутствия их в активированном состоянии на периферии в норме [18, 25, 34, 41]. Современные исследования на трансгенных моделях подтверждают, что аутореактивные лимфоциты могут избегать делеции в тимусе [25]. Кроме того, не ясно, как формируется толерантность к антигенам, не представленным в тимусе. Показано, что трансгенные Г-клетки к циркулирующему аутоантигену (^О2аъ) не подвергались делеции в тимусе и не становились толерантными на периферии. Более того, анти 1^О2аъ лимфоциты находились в активном состоянии, регулировали функцию гамма 2аъ позитивных клеток, что выражалось в снижении концентрации антител этого аллотипа у трансгенных мышей [25]. Уровень аутоантител может временно повышаться во время ответа на инфекцию или вакцинацию, не вызывая соответствующих клинических проявлений [58]. Например, повышение уровня ревматоидного фактора (РФ) отмечено при многих инфекционных заболеваниях [13]. При моделировании экспериментальных аутоиммунных артритов у экспериментальных животных уровень аутоантител к коллагену, РФ повышается не только у животных с признаками артрита, но и у устойчивых животных (рис. 1, рис. 2). Таким образом, присутствие на периферии аутореактивных лим-
фоцитов и аутоантител, проявляющих свою непатогенную активность в норме и при многих инфекциях, позволяет ввести понятие аутоиммунный статус, отражающее ту часть функционального состояния иммунной системы, которая характеризует ее активность по отношению к аутоанти-генам.
Состояние аутореактивности в норме имеет определенные границы своих значений, в пределах которых отсутствуют клинические проявления. Выход значений за пределы этих границ проявляется аутоиммунными заболеваниями. Существуют представления, что естественные аутоантитела относятся к и имеют низкую аффинность к аутоантигену. При развитии аутоиммунного заболевания увеличивается титр аутоантител, изменяется класс с М на О, предположительно по-
- - * - - антитела к БК —*— антитела к КК - —А— - РФ
Рис. 1. Кинетика антител к КК, БК, РФ у устойчивых к индукции артрита животных. День введения антигена - 0; КК - крысиный коллаген; БК - бычий коллаген; РФ - ревматоидный фактор.
«
Р м ч о н к н к
л Он
н к Н
10000 8000 6000 4000 2000 0
.и.1
\ Т /
1-1-1-1^-1-1-1
70 60 50
О
40
23456789 10 Недели после иммунизации
антитела к БК -- —А— - РФ
антитела к КК
Рис. 2. Типичная кинетика антител к КК, БК, РФ у крыс с признаками артрита. День введения антигена - 0; КК - крысиный коллаген; БК - бычий коллаген; РФ - ревматоидный фактор.
вышается аффинность [18]. Иначе говоря, развитие аутоиммунного заболевания рассматривается в рамках "сценария" развития нормального иммунного ответа на чужеродный антиген. Однако патогенные аутоантитела могут быть и низкоаффинными [52], а также имеют свойство преодолевать видовые барьеры [63, 69]. Так, у крыс с признаками артрита в модели коллагенового артрита болезнь была ассоциирована с высоким уровнем низкоаффинных антител к коллагену по сравнению с животными, у которых болезнь не развивалась, а в сыворотке присутствовали высокоаффинные аутоантитела [52]. В то же время показано, что у животных без признаков артрита уровень аутоантител был не ниже чем у артритных [23]. Эти факты не дают однозначного ответа на вопрос о связи между уровнем, аффинностью аутоантител и клиническими проявлениями. В связи с выше изложенным аутоиммунные заболевания необходимо рассматривать как результат качественно другого типа иммунного ответа на ауто-антиген, сопровождающегося изменением в системе регуляции. Аутоиммунное заболевание -это самоподдерживающаяся реакция гиперчувствительности, тогда как транзиторная аутоиммунная реакция - временное повышение активности аутоклонов, без срыва в системе регуляции.
Таким образом, естественная толерантность возникает не как результат простого исключения (делеции) или анергии аутоклонов, а проявляется как один из типов активности иммунной системы. Естественная толерантность формируется как реакция иммунной системы на аутоантигены с последующим установлением ограничивающего контроля. Единственным известным механизмом специфической клональной регуляции в иммунной системе являются идиотип-антиидиотипиче-
ские взаимодействия. Нарушение этой регуляции приводит к аутоиммунным заболеваниям.
2. ТЕОРИЯ ИММУННОИ СЕТИ.
ИДИОТИПИЧЕСКАЯ СЕТЬ КАК МЕХАНИЗМ КОНТРОЛЯ АУТОРЕАКТИВНОСТИ
Теория идиотипической, или лимфоцитарной сети впервые была предложена в 1974 г. Ерне, который предположил, что вариабельные участки антител - идиотипы организованы в сеть комплементарных, связанных структур. Ерне сформулировал свою идею на основе трех основных свойств иммунной системы: 1) репертуар анти-генсвязывающих сайтов в нормальном организме экстремально огромен; 2) молекулы антител могут распознавать чужие эпитопы и быть распознаны сами другими лимфоцитами; 3) критическая роль супрессии в иммунной системе. Анти-идиотипические и антиаллотипические антитела и Г-лимфоциты могут супрессировать синтез антител клонами 5-лимфоцитов и активность Г-лимфоцитов соответствующей специфичности. Ерне ввел понятия: эпитоп (сайты на молекуле антигена), паратоп (область антигенсвязывающе-го участка антител), идиотип (антигенные детерминанты на молекуле антитела, которые распознаются антиидиотипическими антителами или антиидиотипическими Г-клетками). Модель Ерне построена на том, что идиотипы и паратопы - две различные сущности. Это разделение он ввел на основании экспериментальных данных, показывающих, что некоторые, но не все идиотипиче-ские эпитопы ассоциированы с антигенсвязываю-щими участками антител. Сетевой эффект при стимуляции антигеном может супрессировать иммунный ответ на него. При стимуляции эпитопа-ми антигена клетки, несущие соответствующий паратоп, активируются и секретируют антитела. Эти клетки несут определенный идиотип. Соответственно они стимулируют клетки с рецепторами, несущими паратоп, узнающий их идиотип (ан-тиидиотипические лимфоциты). Эти клоны су-прессируют лимфоциты, отвечающие на антиген, т.е. антиидиотипические лимфоциты регулируют функциональную активность идиотипположи-тельных лимфоцитов. Сами они тоже несут какой-то идиотип, который может узнаваться следующим в сети лимфоцитом. В иммунной сети есть идиотипы, которые несут внутренний образ чужеродного антигена, и нет эпитопов реально чужеродных, все эпитопы, которые индуцируют иммунный ответ, могут быть представлены в иммунной системе до встречи с антигеном [53]. Современные методы подтверждают это предположение Ерне. Хофман и Кохлер выдвинули альтернативную гипотезу аутологичных идиотип-антиидиотипических взаимодействий. По их мне-
30
1
нию, нет различий между идиотипами и паратопа-ми по терминологии Ерне. Это положение вводит симметрию в систему идиотип-антиидиотипиче-ских реакций, вследствие которой антиген, вызывающий стимуляцию идиотипположительных лимфоцитов идентичен активному центру рецептора антиидиотипических лимфоцитов. Гипотеза о существовании комплементарных идиотип-ан-тиидиотипических взаимодействий лимфоцитов и их роли в регуляции различных видов иммунного ответа получила многочисленные экспериментальные доказательства [53].
Одним из методических подходов, нацеленных на раскрытие механизмов организации и функционирования иммунной сети, является математическое моделирование. Ранее нами была представлена математическая модель иммунной сети [3]. Модель построена на дискретных уравнениях, описывающих идиотипическую сеть с определенной геометрией. Базовым элементом модели является пара идиотип-антиидиотип, в котором задаются основные функции, определяющие динамику процессов взаимодействия. Исследование модели показало, что она воспроизводит 3 основных типа иммунных реакций: нормальный иммунный ответ, толерантность, гиперчувствительность, переход между которыми осуществляется при изменении коэффициентов прямых и обратных связей между клетками в паре идиотип-анти-идиотип. Модель дает сопоставимые результаты с данными, полученными в натурном эксперименте при исследовании динамики образования антиидиотипических антител в иммунном ответе.
В настоящее время иммунной сети отводится функция специфической внутренней регуляции не только нормального иммунного ответа на чужеродный антиген. Идиотипическая сеть выполняет функции селекции репертуара лимфоцитов, регуляции числа лимфоцитов, естественной иммунной активности, независимой от внешней антигенной нагрузки [19]. Идиотипическая сеть отвечает за сохранение иммунной памяти к чужеродным антигена
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.