ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИ ОЖИРЕНИИ И НАРУШЕНИЕ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Азнабаева Л. Ф.1,2, Фархутдинова Л. М.1, Салихова А. Ф.1
'ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ;
2Республиканская клиническая больница им. Г. Г. Куватова, Уфа, Россия
Статья посвящена исследованию иммунного статуса больных ожирением и его взаимосвязи с нарушением углеводного обмена. Представлены результаты изучения уровня цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а), лептина, субпопуляций лимфоцитов, иммуноглобулинов в сыворотке крови. Показана этапность иммунного реагирования с вовлечением различных звеньев иммунной системы с увеличением степени ожирения. Установлена взаимосвязь повышения уровня интерлейкина-6 при начальных степенях ожирения с развитием гипергликемии натощак и активации антителозависимых цитотоксических механизмов (^Е, IgG, TNF-а, ЫК и Т-ЫК) с развитием сахарного диабета 2-го типа при выраженном ожирении.
Ключевые слова: цитокины, ^-6, TNF-a, ожирение, сахарный диабет
Актуальность. В настоящее время абдоминальное ожирение (АО) является одной из наиболее актуальных проблем в связи с широкой распространенностью и высокой медико-социальной значимостью. Ожирение встречается у 25-40% взрослого населения и рассматривается как основной провоцирующий фактор развития сахарного диабета 2-го типа (СД2). Вместе с тем по данным литературы и из практики, выраженность нарушений углеводного обмена при АО не всегда коррелирует со степенью ожирения, что свидетельствует о возможной роли других механизмов, способствующих реализации метаболических факторов риска и требующих изучения [1, 2, 3].
На сегодняшний день накопились сведения о развитии системного субклинического воспаления при ожирении, которое способствует формированию нарушений углеводного обмена [4, 5, 6, 7, 8, 9]. Известно, что при ожирении адипоциты (жировые клетки) продуцируют цитокины провоспалительно-го характера. Наиболее значимыми из ади-поцитокинов в развитии метаболических нарушений при ожирении считаются леп-тин, интерлейкин-6 (1Х-6), фактор некроза
опухоли-а (ТОТ-а). Однако результаты исследований носят противоречивый характер, а взаимосвязь иммунологических изменений с сопутствующими ожирению нарушениями метаболизма освещена недостаточно, что свидетельствует о необходимости изучения иммунопатогенеза АО.
Цель исследования: оценка особенностей иммунного реагирования при абдоминальном ожирении и их взаимосвязи с нарушением углеводного обмена.
Материал и методы. Обследовано 144 человека, из них 121 пациент с АО и 23 практически здоровых лиц (контроль), группы сопоставимые по возрасту и гендерным особенностям.
Проведено клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, объективные данные: определение массы тела, роста, измерение окружности талии). Обследование включало оценку данных лейкограммы, концентрации глюкозы крови. Исследовали уровень интерлейкина-6 (!Ь-6) и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) («Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», г. Новосибирск), содержание лептина в сыворотке крови - ИФА
(набор реагентов «DRG Leptin ELISA (EIA-2395)», Германия). Проанализирована фено-типическая характеристика лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии (EPICS XL4, Beckman Coulter, США) с использованием моноклональных антител против CD3+, CD19+, CD4+, CD8+, CD16+CD56+ (Beckman Coulter, США) на основе двухцветного анализа. Содержание иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) исследовали методом радиальной иммунодиф-фузии в геле по Манчини («НПО «Микроген» МЗ РФ, г. Москва). Уровень IgE анализировали методом ИФА (ООО «Компания Алкор Био», г. Санкт-Петербург).
Статистический анализ данных осуществляли при помощи пакета программ Statistica 6.0. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты и обсуждение. В обследуемой группе средний ИМТ составил (35,79± 5,33) кг/м2 против (23,17±2,28) кг/м2 (р=0,00) в контроле). Избыточная масса тела наблюдалась у 11 (9,1%) человек, 1-я степень ожирения - у 53 (43,8%), 2-я - у 28 (23,1%) и 3-я -у 29 (24%).
У лиц с АО обнаружено нарушение углеводного обмена различной степени выраженности. Гипергликемия имела место почти у половины обследованных (56 из 121; 46,28%), которая в 2 раза чаще (68,75%) выявлялась у лиц с ожирением 3-й степени по сравнению с пациентами с избыточной массой тела и ожирением 1-й степени (35,29%) (критерий Фишера, p=0,036). Нарушение углеводного обмена включало: 12 больных (21,43%) с гипергликемией натощак и 44 пациента (78,57%) с сахарным диабетом 2-го типа. Гипергликемия натощак выявлялась преимущественно при начальных степенях ожирения (1 из 11 (9,1%) -при избыточной массе тела; 8 из 53 (15,2%) -при ожирении 1-й степени; 3 из 28 (10,7%) -при АО 2-й степени). СД2 в большинстве случаев сопровождал ожирение выраженной и умеренной степени (9 из 53 (17%) - с ожирением 1-й степени; 15 из 28 (53,6%) - со 2-й и 20 из 29 (69%) - с 3-й). Полученные результаты исследования клинических особенностей согласуются с литературными данными [10, 11].
Исследование в сыворотке крови уровня лептина, основного гормона жировой ткани, обнаружило его превышение в 10 раз по сравнению со здоровыми: (44,69±8,96)
и (4,72±1,33) нг/мл, соответственно (р=0,0). Следует отметить, что концентрация лептина уже на стадии избыточной массы тела (36,13±2,62) нг/мл оказалась в 8 раз выше, чем в контроле (р=0,0) и нарастала с увеличением степени ожирения.
Оценка особенностей иммунного реагирования при АО выявила этапность вовлечения в иммунопатогенез различных звеньев иммунной системы в зависимости от степени ожирения, а также взаимосвязь иммунологических изменений с развитием гипергликемии. Так, по результатам исследования цитокиновой регуляции, у больных АО выявлено увеличение концентрации ГЬ-6: 7,32 (3,25; 7,17) пг/мл против 1,53 (1,19; 2,49) пг/мл в контроле (р=0,0). Следует отметить, что содержание ^-6 в два раза превышало значения в контроле со стадии избыточной массы тела, возрастало до этапа 2-й степени ожирения и имело тенденцию к снижению при 3-й степени ожирения, оставаясь при этом выше, чем у здоровых.
Учитывая, что ГЬ-6 активирует направленность иммунного реагирования по гуморальному пути (^2), проведено изучение уровня иммуноглобулинов в крови. Установлено, что АО сопровождается активацией антителоо-бразования в виде повышения уровня ^Е до 97,12±66,24 МЕ/мл и ^ - до 14,61±3,50 г/л, хотя и в пределах референсных значений (в контроле соответственно 60,47±19,04 МЕ/мл и 12,58±2,07 г/л; р=0,01). Выявлена связь уровня иммуноглобулинов при АО и нарушений углеводного обмена - именно при СД2 отмечалось увеличение концентрации ^Е в 2 раза и IgG в 1,2 раза, в то время как при АО с нор-могликемией и гипергликемией натощак показатели не менялись. Корреляционный анализ обнаружил взаимосвязь содержания ^-6 с концентрацией глюкозы (г=0,41; р=0,009) при АО. Полученные результаты свидетельствуют о значимости ГЬ-6 в патогенезе развития на ранних этапах АО нарушения углеводного обмена.
В отличие от ГЬ-6, содержание ТОТ-а увеличивалось преимущественно при выраженных объемах жировой ткани в организме. Так, при ожирении 3-й степени уровень ТОТ-а составил (11,13±2,78) пг/мл против (0,01± 0,004) пг/мл в контроле (р=0,03) и в три раза превышал значения данного цитокина в группе с ожирением 1-й степени. Дальнейшие исследования в зависимости от наличия гипер-
гликемии выявило повышение концентрации ТЫБ-а при АО только у больных с СД2 до 6,9 (3,31; 1,72) пг/мл (контроль 0,01 (0,006; 0,02), р=0,006). Вместе с тем при АО с нормоглике-мией и нарушенной гликемией натощак уровень ТОТ-а оказался сопоставимым с контролем. Полученные результаты свидетельствуют о сопряженности гиперцитокинемии (ТЫБ-а) у лиц с ожирением и развития СД2.
Учитывая, что ТЫБ-а и лептин способствуют поляризации иммунного ответа по клеточному пути (^1), проведено исследование суб-популяционного состава лимфоцитов, которое подтвердило наличие признаков активации цитотоксических реакций при АО, обнаружив в периферической крови повышение количества лимфоцитов с цитотоксическими свойствами: СБ3+СБ8+, ЫК-(СБ3-СБ16+СБ56+) и ТЫК-лимфоцитов (СБ3+СБ16+СБ56+) (х109/л): 0,43±0,22; 0,35±0,14 и 0,13 (0,89; 0,18) (контроль (0,27±0,10); (0,23±0,08) и 0,085 (0,055; 0,13) соответственно, при (р=0,01), (р=0,005), (р=0,049).
Фенотипирование лимфоцитов в зависимости от степени ожирения выявило значимое увеличение количества Т-цитотоксических лимфоцитов (СБ3+СБ8+) при ожирении 1-й степени, а корреляционный анализ обнаружил при ожирении 3-й степени сильную связь относительного содержания Т-цитотоксических клеток с ИМТ (г=0,71; р=0,01) и уровнем гликемии (г=0,64; р=0,01). Количество ЫК- и Т-ЫК-клеток постепенно возрастало с увеличением ИМТ и достигало статистической значимости при ожирении 3-й степени.
Оценка содержания лимфоцитов в зависимости от нарушений углеводного обмена обнаружила закономерность, аналогичную результатам исследования ТЫБ-а: увеличение количества ЫК- и Т-ЫК-клеток также наблюдалось при АО в сочетании с СД2, в то время как при АО с нормогликемией и нарушенной гликемией натощак их содержание не отличалось от контроля. Результаты исследования свидетельствуют о роли цитотоксических механизмов иммунного реагирования в патогенезе нарушения углеводного обмена при больших объемах жировой ткани в организме.
Таким образом, при увеличении объема жировой ткани в организме, начиная со стадии избыточной массы тела, наблюдается значительное повышение уровня лептина, продуцируемого адипоцитами, концентрация
которого возрастает со степенью ожирения. Начальная степень ожирения сопровождается увеличением уровня ГЬ-6 и сопряжена с развитием нарушенной гликемии натощак. При выраженном ожирении наблюдается активация антителозависимой цитотоксичности, которая ассоциируется с развитием сахарного диабета 2-го типа.
Выводы.
1. Иммунная система при абдоминальном ожирении характеризуется повышенным содержанием в крови цитокинов провоспали-тельного характера: на начальных с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.