НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 2, с. 93-105
= ОБЗОРЫ
УДК 615.032
ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ СПОСОБ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В МОЗГ © 2012 г. А. М. Привалова1, 2, Н. В. Гуляева3, Т. В. Букреева1, 2, *
Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт", Москва 2Институт кристаллографии им. А.В. Шубникова РАН, Москва 3Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
За последние десятилетия интраназальная доставка (ИНД) лекарственных веществ (ЛВ) приобретает все больший интерес не только для лечения острых и хронических заболеваний полости носа, а главным образом, для доставки ЛВ в мозг. Преимуществами ИНД являются высокая биодоступность препарата, быстрое достижение терапевтического эффекта, а также неинвазивность, безболезненность, простота и удобство применения. Для обеспечения высокой степени и скорости абсорбции, а также биодоступности ЛВ предложены различные подходы, в частности, применение микро- и наноносителей. Данный способ введения применяется для доставки широкого ряда ЛВ, включая белки, пептиды и высокополярные соединения. Возможность ИНД ЛВ в мозг открывает новые перспективы для эффективного лечения церебральных патологий.
Ключевые слова: интраназальная доставка, абсорбция лекарственных веществ, усилители абсорбции, направленная доставка в центральную нервную систему, микроносители, наноносители.
ВВЕДЕНИЕ
За последние десятилетия интраназальная доставка (ИНД) лекарственных веществ (ЛВ) приобретает все больший интерес и практическую необходимость. ИНД представляет собой неинвазив-ный метод, который используется как для местного, так и для системного действия препарата. Данный способ доставки основан на способности ряда ЛВ всасываться в слизистой оболочке носовой полости и поступать в мозговой, а затем и системный кровоток. Несмотря на то, что перо-ральная доставка является наиболее широко применяемым методом, обеспечивающим системное действие ЛВ, поиск альтернативных путей доставки ЛВ является актуальной задачей [1, 2]. Прежде всего, это связано с низкой биодоступностью ЛВ (количеством ЛВ, доходящим до места его действия в организме человека, способностью препарата усваиваться), вводимого перорально. Альтернативной пероральному способу доставки является ИНД ЛВ, обладающая рядом преимуществ, такими как: быстрое развитие терапевтического эффекта, отсутствие эффекта первого прохождения веществ через печеночный барьер (эффект "первого пассажа"), возможность доставки ЛВ напрямую в ЦНС, высокая биодоступность, а также удобство и простота применения [1, 3, 4]. Благодаря вышеперечисленным преимуществам ИНД приобретает все больший интерес именно для до-
*Адресат для корреспонденции: 119333, Москва, Ленинский пр-т, 59; тел.: 8 (499) 135-60-10; e-mail: bukreeva@ns.crys.ias.ru.
стижения системного действия препарата, а не только для лечения острых и хронических заболеваний полости носа. ИНД является безболезненным способом, не требующим специальных стерильных условий, может легко и быстро контролироваться самим пациентом.
Среди веществ, доставляемых интраназально, особое внимание уделяется фармакологически активным соединениям с низкой стабильностью в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), низкой абсорбцией в кишечнике и/или интенсивным эффектом первого прохождения веществ через печеночный барьер, а именно белкам, пептидам и высокополярным веществам [1]. Несмотря на очевидные преимущества, применение ИНД ЛВ имеет ряд ограничений, связанных с относительно низкой биодоступностью ЛВ (прежде всего белков, пептидов и полярных молекул), наличием системы мукоцилиарного клиренса (неспецифического механизма защиты органов дыхания от воздействий внешней среды), а также ферментативным расщеплением [3, 5—7]. Однако поиск новых форм ЛВ, применение биоадгезивных полимеров и усилителей абсорбции, использование пролекарств, а также ингибиторов ферментов позволяет решить основные проблемы, связанные с ИНД ЛВ.
МЕХАНИЗМ АБСОРБЦИИ ЛВ
Абсорбция ЛВ со слизистой оболочки носа происходит главным образом за счет пассивной диф-
фузии. При этом небольшие незаряженные молекулы могут легко проникать через слизистую оболочку носа, что затруднено в случае крупных заряженных молекул. Более того, муцин, основной гликопротеид слизи, имеет тенденцию связываться с растворенными веществами, тем самым осложняя механизм диффузии. Транспорт ЛВ через эпителий носа осуществляется по нескольким механизмам: трансцеллюлярно (непосредственно через мембрану клеток) или парацеллюлярно (через межклеточное основное вещество), а также при участии переносчиков. Следует отметить, что абсорбция веществ регулируется специальным мембранным транспортером — гликопротеидом Р (Р§р), который способствует выведению веществ и препятствует их абсорбции. По трансцеллюлярно-му механизму осуществляется перенос в основном липофильных молекул, причем скорость их переноса зависит от степени липофильности. ЛВ могут проникать через клеточную мембрану и за счет активного транспорта при участии специальных переносчиков (например, переносчиков аминокислот и переносчиков положительно заряженных органических молекул) [1]. По парацеллюлярному механизму происходит перенос небольших полярных молекул, при этом сам транспорт осуществляется через гидрофильные поры и через плотные соединительные структуры — плотные контакты. Принцип работы плотных контактов основан на их открытии и закрытии в соответствии с активацией сигнальных механизмов. Средний диаметр пор между плотными контактами составляет менее 1 нм, что значительно затрудняет транспорт высокомолекулярных соединений, включая белки и пептиды [8]. Однако исследования молекулярной структуры белков плотных контактов открыли новые подходы к более эффективной абсорбции веществ, что способствует увеличению и их биодоступности. Модулировать действие плотных контактов можно путем использования токсинов (например, холерного токсина) в качестве адъюванта при интраназальной вакцинации [9] или капсули-рования ЛВ в полимерные микро- и наночастицы [10-12].
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АБСОРБЦИЮ ЛВ
Биодоступность ЛВ в значительной степени связана с эффективностью абсорбции. Очевидно, что как физиологические аспекты, так и физико-химические свойства самого ЛВ играют важную роль в степени и скорости абсорбции. При интра-назальном введении ЛВ его системное действие или доставка в ЦНС связаны с проникновением вещества через слизистую оболочку и эпителиальный покров полости носа. На процесс абсорбции и транспорта ЛВ оказывает влияние ряд факторов, связанных с физиологическим строением полости
носа (мукоцилиарный клиренс, кровоток, наличие ферментных систем и белков-транспортеров). Однако и физико-химические характеристики самого ЛВ или препарата (молекулярная масса, липофильность, вязкость, рН, наличие вспомогательных веществ) могут существенно влиять на степень и скорость абсорбции вещества. В свою очередь, зная факторы, влияющие на процесс абсорбции ЛВ, можно оптимизировать препараты на их основе для достижения максимального терапевтического эффекта.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Мукоцилиарный клиренс. Слизистая оболочка полости носа служит первым биологическим барьером, обеспечивающим защиту от чужеродного материала; первый контакт с факторами внешней среды происходит посредством слизистых оболочек. Они препятствуют присоединению чужеродного материала к эпителиальному слою, способствуют его выведению из организма, обеспечивают уничтожение патогенного фактора. Защита слизистых оболочек зависит от целостности эпителиального покрова, так как эпителиальные клетки отвечают за мукоцилиарный клиренс. Частицы чужеродного материала оседают в слизи, наличие которой обеспечивают бокаловидные клетки. Му-коцилиарный клиренс осуществляется с помощью цилиарных клеток, каждая из которых содержит около 200 ресничек. Мерцательным движением реснички цилиндрических эпителиальных клеток обеспечивают направленное движение слизи, а вместе с ней и попавших в носоглотку патогенных факторов в сторону преддверия носа. В норме время передвижения слизи составляет 10-20 мин, а частота биения ресничек — 12-15 в мин [13]. Нарушения механизма транспортной активности ресничек приводят к замедлению скорости движения слизи и ее полной остановке. Эффективность му-коцилиарного клиренса зависит от длины, плотности и частоты биения ресничек, а также от вяз-коупругих свойств слизистой оболочки. Таким образом, все факторы, способствующие изменению образования количества слизи, ее вязкости, частоты биения ресничек, могут также влиять на работу мукоцилиарного клиренса, а следовательно, на степень и скорость абсорбции ЛВ. При создании новых лекарственных препаратов для интрана-зального введения зачастую проводятся доклинические исследования влияния компонентов препарата на работу мукоцилиарного клиренса (подтверждение отсутствия ингибирования движения ресничек, изменения их морфологии, а также отсутствия раздражающего эффекта на слизистую) [6, 14].
Кровеносная система слизистой оболочки носа.
Все слои слизистой оболочки полости носа имеют богатую и хорошо развитую сеть кровеносных со-
судов. Замыкательные артерии кровеносной системы слизистой оболочки носа обладают высокой вазомоторной активностью и чрезвычайной чувствительностью к температурным, механическим и химическим стимулам. Они открываются с удивительной быстротой, при их открытии увеличивается давление в венозном русле и возрастает скорость венозного кровотока [15]. Носовое сосудистое русло приспособлено для быстрого прохождения жидкости из крови в ткань и наоборот. Отличительной характеристикой стенок кровеносных сосудов слизистой оболочки носа является их повышенная пористость, кроме того, в эндотелии сосудов имеются дефекты, что способствует быстрому перемещению жидкости из сосудов в окружающую соединительную ткань и поступлению в просвет сосудов различных ЛВ. Абсорбция ЛВ в значительной степени зависит от скорости кровотока слизистой оболочки носа, что может способствовать прохождению веществ через мембраны и достижению общего кровотока. Поскольку процесс абсорбции ЛВ в основном связан с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.