УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 1, с. 58-74
УДК:612.621:599.624
ИНТРАОВАРИАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗА Т.Г. Боровая, Н.В. Шевлягина, Л.В. Диденко
Государственное учреждение научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии
им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва
В статье обобщается информация о внутриовариальных модуляторах фолликулогенеза. Последовательно излагаются ауто- и паракринные факторы и механизмы, участвующие в регуляции фолликулогенеза от вступления примордиальных фолликулов в рост до овуляции доминантного фолликула.
Стабильность циклической деятельности женской половой системы (яичников, в первую очередь) обеспечивается сложным механизмом прямых и обратных связей с центральной нервной системой, периферическими эндокринными железами, органами иммуногенеза [1, 3-5, 7-10, 76, 61]. Вместе с тем практически все регуляторные сигналы, воздействующие на гонады со стороны нейро-иммунно-эндокринной системы, реализуются в функциональные ответы яичников с участием многочисленного семейства интраовариаль-ных пара- и аутокринных модуляторов [12, 13, 15, 30, 45, 54, 64, 110, 127]. Подобный механизм интраорганного контроля центральной регуляции овариальных функций сложен и включает множество биологически активных веществ, синтезируемых соматическими и половыми клетками яичников. Эти вещества имеют свойства модуляторов и способны инициировать разные ответы в одних и тех же клетках-мишенях, потенцировать или ослаблять эффекты других (в том числе, -центральных) сигналов. Важным является синтез в гонадах регуляторных соединений-дублеров, способных заменять действие друг друга. Такая система регуляции может обеспечить наиболее высокие компенсаторные и адаптивные возможности яичника и восстановление (или частичную реабилитацию) его нарушенных функций даже в экстремальных условиях. Подробно изучить данную систему и использовать ее уникальный механизм для профилактики и коррекции дисфункциональных состояний женской репродуктивной системы - одна из важнейших задач биологии репродукции и медицины.
ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗ
Как основной гистогенетический процесс яичников фолликулогенез может быть условно представлен в виде следующих последовательных
событий: вступление покоящихся (примордиаль-ных) фолликулов в рост; развитие из них первичных одно- и многослойных (преантральных) фолликулов; переход преантральных фолликулов во вторичные (полостные, антральные) фолликулы, селекция из числа последних доминантного (преовуляторного) фолликула/фолликулов [5, 11, 34, 111, 123].
Вступление примордиальных фолликулов в рост в значительной степени зависит от их собственных ауто- и паракринных механизмов (табл. 1), а также биологически активных веществ, синтезируемых фолликулами более поздних стадий развития и клетками интерстициальной ткани яичника [16]. Примордиальные фолликулы не имеют регионального кровоснабжения, поэтому их связь с эндокринной системой ограничена, и влияние региональных ауто- и паракринных регуляторов приобретает особое значения для инициации роста [2]. Полагают, что стимулом для вступления очередной группы примордиальных фолликулов в рост является величина общей популяции этих фолликулов в яичнике [27, 47, 113]. Данное мнение подтверждается тем, что при приближении резерва примордиальных фолликулов к критической отметке в период пременопаузы (около 25 000 на яичник в возрасте 37-38 лет) инициация роста примордиальных фолликулов нарушается и уровень их физиологической гибели существенно возрастает. Выявлено несколько естественных активаторов вступления примор-диальных фолликулов в рост (табл. 1) [85, 110]. Это кит-лиганд (О-лиганд, КЬ) - производное эпителиоцитов фолликулов разных стадий развития (в том числе, - примордиальных) [37, 119], фактор роста фибробластов (ГОК) - производное овоцитов [99], костный морфогенный протеин-7 (ВМР-7) синтезируется текальными клетками первичных и вторичных фолликулов яичников,
костный морфогенный протеин-15 (ВМР-15) синтезируется овоцитом, фактор роста нервов (N0^) [60]. Установлено, что взаимодействие ВМР-15 и КЬ в гистионе примордиального фолликула играет одну из ведущих ролей в инициации роста [107]. Это взаимодействие происходит [107] по принципу отрицательной обратной связи. В качестве потенциального регулятора активности гена, кодирующего синтез ВМР-15, признан ядерный фактор половых клеток, относящийся к группе тканеспецифических орфановых рецепторов овоцитов [83].
Существенное влияние на активность вступления примордиальных фолликулов в рост принадлежит представителям семейства фактора роста фибробластов [58]. В экспериментах по культивированию фрагментов яичников с большим содержанием примордиальных фолликулов показано, что внесение в культуру указанных факторов практически вдвое повышает активность вступления фолликулов в рост, и, напротив, в присутствии агентов, угнетающих действие факторов, инициация роста существенно замедляется [99]. Основной F0F, который рассматривается многими авторами как фактор-индуктор роста примор-диальных фолликулов, иммуноцитохимически локализован в овоцитах примордиальных и первичных фолликулов.
Наряду с указанными активаторами неоспоримо значение в рассматриваемом процессе анти-мюллерового гормона (АМН), который синтезируется клетками преантральных и антральных фолликулов яичника [38, 39, 130] и сдерживает выход примордиальных фолликулов из состояния покоя [13], проявляя антагонизм по отношению к к/7-лиганду, ВМР-15, факторам роста фибробла-стов и нервов. У мышей с отсутствием экспрессии гена АМН наблюдаетсмя снижение фертильности и быстрое истощение популяции примордиаль-ных фолликулов за счет активации их перехода в число первичных и малых антральных фолликулов [25, 31].
Как показали опыты на линейных мышах, в процесс интраорганной регуляции ранних стадий фолликулогенеза, в том числе вступления примодиальных фолликулов в рост, вовлечены фосфотирозиновые сигнальные механизмы, положительная детекция элементов которых присутствует в клетках фолликулярного эпителия и в самих овоцитах [103].
В последние годы активно изучается роль производного глиальной клеточной линии - ней-ротрофического фактора (фактора роста нервов) в регуляции развития примордиальных фолли-
Таблица 1. Основные пара- и аутокринные факторы яичников, регулирующие вступление примордиальных фолликулов в рост
Факторы Клетки фолликула, синте- Стадии развития фолликулов,
зирующие факторы синтезирующих факторы
Факторы роста
нервов (NGF) и фибробла-
стов (FGF), костный Овоциты
морфогенный Примордиальные
протеин-15 (BMP-15)
Kit-лиганд, Фолликуляр-
антимюллеров ные эпителио-
гормон циты
NGF, FGF, BMP-15, Овоциты
NGF, Kit-лиганд, Фолликулярные эпителио-циты Первичные однослойные
антимюллеров
гормон
NGF, FGF, BMP-15 Овоциты
Фоллику-
NGF, Kit-ли- лярные эпи- Первичные много-
ганд, антимюл- телиоциты, слойные, вторичные
леров гормон (N0F - клетки кумулюса)
NGF, BMP-7 Текациты
кулов. Проведенные иммуногистохимические исследования выявили, что этот фактор синтезируется в цитоплазме овоцитов фолликулов всех стадий развития, а также в кумулюсных клетках и текацитах антральных фолликулов. Маркеры рецептора к N0F локализуются в цитоплазме овоцитов примордиальных и первичных фолликулов и редуцируются в антральных фолликулах. Наблюдения показывают, что этот фактор способствует развитию примордиальных фолликулов и, вероятно, каким-то образом медиирует ауто- и па-ракринные взаимные влияния клеток как отдельно взятого фолликула, так и разных фолликулов в процессе фолликулогенеза [35].
В характеристике гистофизиологического статуса примордиальных фолликулов важным представляется вопрос - какие механизмы достаточно длительно (для большинства примордиальных
фолликулов - в течение всей жизни организма) блокируют мейоз половых клеток в стадии профазы 1-го деления созревания и препятствуют запуску программы апоптоза. Проведенные ин витро исследования фрагментов яичников с большим содержанием примордиальных фолликулов позволили выявить некоторые из этих факторов. Одним из них оказался фактор стволовой клетки SCF [14], который в культуре яичника с при-мордиальными фолликулами демонстрировал антиапоптотические свойства по отношению к овоцитам. Добавление в культуру специфического ингибитора SCF - белка Р13К - устраняло антиапоптотический эффект данного фактора. Исследованная параллельно активность апоптоз-связанных генов показала способность SCF стимулировать экспрессию белков-блокаторов апоптоза - bcl-2, bcl-xL и подавлять проапопто-тический эффект Вах. Инициируемые этим фактором антиапоптотические сигналы передаются овоциту от мембранного рецептора c-kit к членам семейства bcl-2 через Р13К-ингибитор и некоторые другие сигнальные каскады. Кандидатом на роль ингибитора, сдерживающего овоцит в блоке профазы и выход фолликула из состояния покоя, является KL [37]. Интересной представляется гипотеза возможного участия эндогенного оксида азота в блоке мейоза, основанием для которой послужили результаты опытов, проведенных ин витро [116].
ПЕРВИЧНЫЕ ФОЛЛИКУЛЫ
Первичные однослойные фолликулы. Наиболее важными структурно-функциональными событиями в развитии первичных фолликулов из примордиальных (табл. 2) являются: экспрессия рецепторов фоллитропина (FSH), возобновление роста овоцита, появление прозрачной зоны, начало дифференцировки фолликулярной оболочки [5-8]. У грызунов стимулирующую роль в экспрессии рецепторов к фоллитропину выполняет белковый гормон активин [58, 67], продуцируемый клетками фолликулярного эпителия и действующий как аутокринный регулятор. С тех пор как в первичных фолликулах обнаружена экспрессия рецепторов к фоллитропину [102], возник вопрос, имеет ли фоллитропин значение для развития фолликулов преантральных стадий (по традиционному мнению, - гонадотропин-независимых). Окончательного ответа на этот вопрос пока не получено, однако в экспериментах ин виво и ин витро показано, что повышение уровня фоллитропина ускоряет рост первичных фолликулов в яичниках многих видов животных. Из клинического опыта известно, что спонтанны
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.