БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 5, с. 493 - 500
УДК 576.385.5
ИССЛЕДОВАНИЯ РАКА: БЕГ С ПРЕПЯТСТВИЯМИ
Обзор © 2014 А.В. Лихтенштейн
НИИ канцерогенеза, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24; факс: (499)324-1205, электронная почта: alicht@mail.ru
Поступила в редакцию 09.01.14 После доработки 24.01.14
Центр тяжести исследований рака смещается в последнее время с внутриклеточного уровня (имеется в виду идентификация поврежденных генов и сигнальных путей) на внеклеточный (иерархия клеток в опухоли, клеточные переходы, конкуренция клонов) и тканевой (взаимодействие опухоли с ее окружением). Кажется логичным следующий шаг: исследование биохимии организма-опухоленосителя (имеются в виду индуцируемые онкологическим процессом изменения жизнедеятельности клеток и тканей, приводящие организм к гибели). На основе полученных данных могут возникнуть новые способы борьбы со злокачественными новообразованиями. В статье рассматриваются некоторые проблемы, с которыми сталкивается современная онкология, и возможные пути их преодоления.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: секретом, терапия рака, организм-опухоленоситель, «перехватывающая» терапия.
Общее мнение, воспринимаемое как нечто само собой разумеющееся, состоит в том, что победу над раком может дать только полное и избирательное уничтожение опухолевых клеток [1, 2]. Это убеждение направляет фундаментальные исследования на поиск характерных особенностей раковой клетки (hallmarks of cancer) [3] с целью обнаружить среди них ее «ахиллесову пяту» — мишень таргетной терапии.
Этот подход не дает особых оснований для оптимизма [4]. Учитывая колоссальную сложность живой клетки вообще и чрезвычайную «изобретательность» раковой клетки в частности, трудно предвидеть, как много времени займет полное описание ее особенностей. Кроме того, a priori неизвестно, есть ли в принципе у раковой клетки такая уязвимость, которая могла бы обеспечить ее радикальное и избирательное (не затрагивающее нормальные клетки организма) уничтожение. Тот факт, что опухоли даже одного гистогенеза не похожи одна на другую, делает маловероятной возможность существования универсального средства против рака.
Очевидные трудности «лобового» решения проблемы (имеется в виду радикальное и избирательное уничтожение опухоли) побуждают искать альтернативные подходы (описание некоторых из них представлено в недавнем обзоре Геращенко с соавт. [5]). Настоятельному запросу на нетривиальные идеи отвечает и проявленная
недавно руководителями Национального ракового института США (US National Cancer Institute, NCI) инициатива поддержки «провокационных» проектов (Provocative Questions Initiative) [6].
«ДРЕМЛЮЩИЙ» РАК
Много пищи для размышлений о том, как укротить рак, дает ситуация «дремлющей» опухоли (рак in situ) — небольших, микроскопически явно злокачественных новообразований, никак не проявляющих себя клинически. Подобного рода очаги обнаруживают при аутопсии людей, умерших от травм или неонкологических заболеваний. Авторы посвященного этому феномену эссе «Cancer without disease» констатируют: то, что недавно считалось случайной находкой, является, скорее всего, закономерностью [7]. Так, более чем у трети женщин в возрасте 40—50 лет, не страдавших раком на протяжении жизни, находят рак in situ молочных желез (прогрессирующую злокачественную опухоль диагностируют лишь у 1% женщин этой возрастной группы). Аналогичные показатели характеризуют патологию простаты у мужчин. Практически у всех людей 50—70 лет обнаруживают рак in situ щитовидной железы (заболеваемость раком данной локализации составляет в
этом возрасте всего 0,1%). Если учесть, что при аутопсии обычно не используют высокоэффективные диагностические средства (рентгеновское исследование, МРТ, КТ, ПЭТ и др.) и ограничиваются относительно поверхностным исследованием, можно предположить, что частота рака in situ весьма высока (и, по-видимому, и других, а не только перечисленных, локализаций) [8]. Можно заключить, таким образом, что начальные патологические изменения являются вполне обычными для людей пожилого возраста, и что прогрессируют они и дают начало летальной опухоли лишь у относительно небольшой их части.
Констатация принципиальной возможности «мирного сосуществования» организма и раковой опухоли ставит на повестку дня две важные проблемы: фундаментальную и клиническую. Первая состоит в необходимости идентификации, во-первых, молекулярных механизмов, делающих «мирное сосуществование» возможным, и, во-вторых, тех стимулов, которые способны «пробудить» дремлющий очаг. Эта проблема, значение которой трудно переоценить, далека от своего решения. Можно предположить, что в поддержании равновесия существенная роль принадлежит иммунному статусу организма, а также благоприятному балансу про- и ан-тиангиогенных факторов [7—9]. Именно последним можно объяснить низкую частоту солидных опухолей у больных с синдромом Дауна: в их крови повышен, благодаря дополнительной копии хромосомы 21, уровень эндостатина (ингибитор ангиогенеза). Очевидно, однако, что в возникновении феномена рака in situ принимают участие и другие, еще недостаточно изученные факторы.
Опухоль — не автономное образование, ее развитие определяется взаимодействием с микроокружением (клетками стромы, иммунной системы, эндотелия). Взаимные влияния опосредованы секретируемыми молекулами (цито-кины, химокины, ростовые факторы) и внеклеточными везикулами (экзосомы, эктосомы, апоптотические тельца). Экзосомы, по образному выражению, «послания в бутылке» [10], формируют еще одну, наряду с эндокринной и нервной, систему межклеточной кооперации [11—13]. Заключенная в них разнообразная информация (белки, мРНК, микроРНК) несет «образовательную» (education) и инструктивную функции (т.е. влияет на фенотип клеток-партнеров, наделяя их несвойственными им ранее функциями). Потоки информации направлены в обе стороны, что позволяет микроокружению играть активную роль в развитии опухоли. Так, инактивация гена рецептора TGF-р второго типа в фиб-
робластах мыши и вызванное этим усиление па-ракринной стимуляции приводит к трансформации нормального эпителия простаты и желудка [14], а ассоциированные с карциномой фибробласты способны индуцировать переход инициированного эпителия в туморогенный [15].
Таким образом, все более значительной в канцерогенезе предстает роль тканевого гомеос-таза; его нарушения, по-видимому, способны даже инициировать клеточную трансформацию, а генные мутации в эпителиальных (в будущем раковых) клетках могут оказаться событиями вторичными [8]. «Ответственность» за возникновение опухоли является, вероятнее всего, не индивидуальной, а коллективной (неверно, по-видимому, ее возлагать исключительно на ту единственную клетку, в которой по воле случая возникли онкогенные мутации; «виновен», видимо, весь организм, его врожденные и/или приобретенные предрасположенность и готовность к онкогенезу). С этой точки зрения, «дремлющий» рак можно рассматривать как состояние временной, но способной продолжаться неопределенно долго, неготовности тканевого окружения к активной поддержке возникших небольших очажков злокачественного роста [16]. Механизмы поддержания этого баланса, которые еще предстоит выяснить, могут стать точкой приложения принципиально новой профилактики [7].
Вторая (непосредственно клиническая) проблема, которую создает феномен «дремлющего» рака, состоит в выборе врачебной тактики при обнаружении небольшой опухоли на фоне относительного здоровья. Общепринятая стратегия ранней диагностики ориентирована именно на выявление таких минимальных (желательно, еще бессимптомных) локусов патологических изменений, поскольку именно они могут быть радикально удалены. Сегодня такая находка есть стимул к принятию немедленных мер (таких как биопсия, облучение, хирургия, химиотерапия). В свете приведенных данных кажется, однако, более рациональной осторожная тактика, которая предполагает предваряющую активные действия оценку клинического состояния пациента и, что особенно важно, активности и динамики процесса [5]. Неверный выбор тактики чреват риском разбудить дремлющее «осиное гнездо» со всеми вытекающими отсюда последствиями (зачастую не имея при этом эффективных средств борьбы с ними). Так, любые вмешательства неизбежно вызывают воспаление, стимулирующее злокачественный процесс [17], а химиотерапия имеет множество побочных эффектов, способствует возникновению
резистентных к лекарствам клонов и, более того, способна иногда даже стимулировать опухолевый рост [18, 19].
ПОЧЕМУ НЕЭФФЕКТИВНА ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ?
В статье, посвященной этому ключевому вопросу современной онкологии, сформулирована принципиальная проблема — разнообразие злокачественных новообразований [20]. При этом имеются в виду различия как между отдельными опухолями, так и между клонами внутри каждой из них [5, 21]. Секвенирование геномов нормальных и раковых клеток позволило увидеть, как в ходе дарвиновской эволюции возникает это разнообразие [2]. Был выяснен, таким образом, механизм феномена, давно знакомого клиницистам на интуитивном уровне.
Во-первых, стало очевидным, что трансформация клетки осуществляется многими способами (опухолевый фенотип может быть детерминирован разными генотипами). Идентифицировано ~140 генов, «принадлежащих» 12 сигнальным путям, мутации которых (драйвер-мутации, driver mutations) способны трансформировать клетку [2]. Поскольку для возникновения опухоли достаточно в среднем 2—8 драйвер-мутаций (из множества возможных), то существует, очевидно, обилие вариантов достижения одного и того же результата (фенотипы образующихся при этом опухолей несут на себе отпечаток первичных генетических дефектов).
Во-вторых, в силу присущей раковой клетке нестабильности генома в ней в большом числе накапливаются так называемые мутации-пассажиры (passengers mutations). Рассматриваемые до последнего времени как нейтральные (т.е. не имеющие отношения к канцерогенезу), они играют, по всей видимости, важную роль. Кажется неоправданным, например, отнесение к категории ничего не значащих «пассажиров» мутаций некодирующих (не
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.