РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013, том 7(16), № 1, с. 70-76
== ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ ==
ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ
© 2013 г. Е.В. Сорокина***, Н.К. Ахматова*
*ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва, Россия;
"Институт аллергологии и клинической иммунологии, Москва, Россия
Поступила: 16.08.2012. Принята: 04.02.2013
Цель исследования — изучение особенностей цитокинового профиля у больных многоформной экссудативной эритемой и динамики базальных уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ходе иммунотерапии. Были обследованы 39 взрослых пациентов с многоформной эритемой. У 34 из них был установлен клинический диагноз герпес-ассоциированной многоформной эритемы (ГАМЭ), возникшей после эпизода рецидива ВПГ-инфекции. Исследовали уровень про-, противовоспалительных и регуля-торных цитокинов в сыворотке крови до и после лечения. У больных многоформной экссудативной эритемой (МЭЭ) лечение иммуновак способствовало достоверному повышению уровня сывороточного 1БЫ-у (с 37,9±5,8 до 62±11%), незначительному повышению 1Ь-ф и снижению 1Ь-17. В то время как кагоцел приводил к повышению 1Ь-4, 1Ь-2, ШЫ-у и снижению ТСБ-р и 1Ь-12. При этом у больных МЭЭ базисная терапия способствовала достоверному повышению 1Ь-5 и снижению 1Ь-6, 1Ь-12, №Ы-у. Различия интенсивности влияния терапии на динамику уровней сывороточных цитокинов наиболее выражены в отношении ШЫ-у: иммуновак обладал наиболее высокой активностью к индукции данного цито-кина. Включение в комплекс терапевтических и профилактических мероприятий у больных МЭЭ иммуномодуляторов способствует активации звеньев врожденного и запускает механизмы адаптивного иммунитета, способствуя тем самым усилению противовирусного ответа у больных МЭЭ.
Ключевые слова: многоформная экссудативная эритема, цитокины, иммунотерапия
ВВЕДЕНИЕ
Многоформная экссудативная эритема — своеобразная клиническая и гистопатоло-гическая реакция, вызванная различными факторами. В группе эритем многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) является часто встречаемым заболеванием, поражает преимущественно лиц молодого и среднего возраста. Этиология неизвестна. Известны случаи эритемы, возникшей от частого пребывания на солнце. Выделяют в зависимости от этиологического фактора 2 формы — идиопа-тическую или инфекционно-аллергическую, герпес-ассоциированную, которая встречается по данным разных авторов от 50 до 93%
Адрес: 123104 Москва, улица Малая Бронная, д. 20, стр. 1. E-mail: sorokina-cathrine@rambler.ra
больных и симптоматическую или токсико-аллергическую [ 1 — 5]. Выявлено уже достаточно возбудителей для инфекционно-ал-лергической формы эритемы, в том числе во многих исследованиях доказана связь активности вируса простого герпеса с дебютом заболевания и с последующими рецидивами. Наиболее частыми причинами считают ми-коплазменную и герпетическую инфекцию. Однако на современном этапе все еще продолжается поиск триггерных факторов для развития инфекционно-аллергической формы многоформной эритемы, так как за последнее десятилетие вирус простого герпеса (ВПГ) все реже является причиной МЭЭ. По данным разных авторов до 70% больных все-таки не отмечают взаимосвязи между ВПГ-инфек-цией и манифестацией дерматоза [6]. Так, например, при обследовании 48 больных с МЭЭ ВПГ-инфекция как этиологический фактор
выявлен лишь у 23%, у 58% больных причина не была установлена [7]. В некоторых исследованиях авторы указывают на вирус вари-целла зостер как причину появления многоформной экссудативной эритемы, как малой формы, так и Синдрома Стивенса — Джонсона [8, 9]. 8е1вЫша М. и соавторы указывают на взаимосвязь МЭЭ с цитомегаловирусной инфекцией [10]. Рецидивирующая МЭЭ часто связана с реактивацией ВПГ1,2, однако ВПГ-инфекция может клинически не проявляться в период рецидива эритемы. При исследовании биопсийных очагов кожи 63 пациентов с МЭЭ у 60% больных методом ПЦР-диагностики был идентифицирован ВПГ с клинически выраженной ВПГ-ассоции-рованной МЭЭ. В этом же исследовании у 50% больных с рецидивирующей идиопатиче-ской МЭЭ также в очагах выделяли ДНК ВПГ. У 66,7% этих больных в кожных высыпаниях идентифицирован ВПГ1, у 27,8% — ВПГ2 и у 5,6% — ассоциация ВПГ1 и 2 [11]. Ряд исследований указывает на наличие связи между МЭЭ и инфекцией, вызванной вирусом Эп-штейна —Барр (ВЭБ-инфекцией) [12, 13, 14]. Авторами описан случай развития МЭЭ на фоне продромальных явлений у 3-летней пациентки с локализацией на акральных частях туловища. Лабораторное исследование выявило высокие титры антител к ВПГ и ВЭБ на фоне нормальных показателей функциональных проб печени и негативных антител против других вирусов, включая ЦМВ, энте-ровирус, гепатит А [15, 16]. В зарубежной литературе встречаются сообщения, указывающие на взаимосвязь между возникновением лекарственной гиперчувствительности и активностью ВЭБ-инфекции. Описан случай возникновения реакции на карбамазепин у 59-летнего пациента с 1дМ к раннему антигену ВЭБ и 1дС к ядерному антигену. Клинически проявлялся в виде макуло-эритематозных зудящих высыпаний на туловище и отеком лица на фоне лихорадки. У пациента наблюдался синдром лекарственной гиперчувствительности, который, как описано в литературе, ассоциируется с приемом противовирусных препаратов, активацией инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), редко — с ЦМВ-инфекцией. У больного наблюдалась карбамазепин-ассоциированная реакция на фоне реактивации ВГЧ-6. Наиболее часто аллопуринол-индуцированная реакция лекарственной гиперчувствительности ассоциирована с ВЭБ. До 2007 года в литера-
туре был описан только 1 случай синдрома лекарственной гиперчувствительности на фоне ВЭБ-инфекции [17]. К 2010 году в литературе было описано 3 случая возникновения кольцевидных эритематозных высыпаний на фоне инфекционного мононуклеоза, на фоне приема амоксициллина и без применения медикаментов. Кольцевидные кожные высыпания были также описаны у пациентов с хронической ВЭБ-инфекцией (в виде кольцевидной гранулемы в 1988 году и персистирующей многоформной эритемы в 1992 и 1995 годах) [18, 19]. В литературе описан случай ассоциации МЭЭ с ВПГ и ВЭБ-инфекцией у 3-летней девочки с синдромом хронической усталости [12]. Частой причиной развития симптоматической или токсико-аллергической формы МЭЭ является прием медикаментов — сульфаниламидных препаратов и контрацептивных средств, жаропонижающих и пироген-ных препаратов. Описаны тяжелые случаи развития МЭЭ при вакцинации от туляремии, холеры. Почти в половине случаев причину заболевания выявить не удается. Кроме того, в зависимости от провоцирующего фактора и выраженности клинических симптомов выделяют «малую» форму (тип НеЬга), вызываемую вирусами и микоплазмами, и «большую» форму (синдром Стивенса-Джонсона), причиной которого выступают, как правило, медикаменты. Наиболее часто вызывают развитие «большой» многоформной эритемы сульфаниламиды, особенно ко-тримоксазол (в России — сульфален), противосудорожные препараты (особенно карбамазепин), барбитураты, фенилбутазон, пироксикам, аллопуринол, аминопенициллины, а также цефалоспори-ны, фторхинолоны, ванкомицин, противотуберкулёзные средства и НПВС. В типичных случаях заболевание проявляется на 1 — 3-й неделе применения соответствующего лекарственного средства. Основной механизм развития заболевания иммунный. Увеличение количества лимфокинов, макрофагаль-ного фактора свидетельствует о клеточном иммунном ответе. В клеточном инфильтрате в дерме выявляют преимущественно CD4+, в эпидермисе — преимущественно цитотокси-ческие лимфоциты CD8 + . Вовлекаются в патогенез также и иммунные комплексы, что в первую очередь проявляется повреждением стенок кровеносных сосудов кожи с выходом плазмы и клеточных элементов и возможным повреждением функции макрофагов. Таким образом, предполагается, что разви-
вается комбинированная иммунная реакция, включающая реакцию гиперчувствитльно-сти замедленного типа (IV тип) и иммуноком-плексную аллергическую реакцию (III тип). К настоящему времени патогенез МЭЭ достаточно хорошо изучен. Патоморфологические находки свидетельствуют об участии иммунных механизмов. В поверхностных сосудах обнаружены отложения C3, IgM и фибрина [20]. В отличие от иммунокомплексного вас-кулита, при котором клеточный инфильтрат состоит преимущественно из полиморфно-ядерных лейкоцитов, при многоформной эритеме вокруг поверхностных сосудов кожи образуются инфильтраты из мононуклеарных клеток (преимущественно лимфоцитов) [21]. Присутствие активированных CD8 + -лимфоцитов позволяет предположить участие реакций клеточно-опосредованной цитотоксично-сти по отношению к эпидермальным клеткам [22]. Медикаменты или их метаболиты могут связываться с клеточной поверхностью, индуцируя появление лимфоцитов, сенсибилизированных к комплексу медикамента с белками клеточной мембраны.
В ряде исследований проводилось изучение иммунологических особенностей у больных МЭЭ. У большинства больных отмечалось повышение CD34+ клеток. Экспрессия вирусного протеина в коже инициирует развитие высыпаний и способствует привлечению Vß-ограниченной популяции вирус-специфических Т-клеток-хелперов с маркером CD4+, продуцирующих IFN-y. Этот ранний вирус-специфический ответ запускает воспалительный каскад, характеризующийся продукцией цитокинов и аккумуляцией T-кле-ток, которые реагируют на аутоантигены, которые вероятно высвобождаются лизиро-ванными или апоптотическими вирус-инфи-цированными клетками. Ро1-индуцированная сверхрегуляция транскрипционного фактора SP1 и SPl-регуляторных генов в очагах гер-песассоциированной многоформной эритемы (ГАМЭ) ассоциируется с воспалительными и аутореактивными компонентами ГАМЭ [23, 24].
К настоящему времени в арсенале имеется ряд препаратов для контролирования течения МЭЭ. Однако первоочередной задачей для клинициста является выявление и устранение триггерного фактора. В случае инфекционно-аллергической формы — это, прежде всего снижение степени активности герпесвирусов. Несмотря на постоянно
расширяющийся объем
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.