научная статья по теме К-АНТИГЕНЫ БАКТЕРИЙ. К-АНТИГЕНЫ КАК ОСНОВА ВАКЦИН ПРОТИВ ПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ (ОБЗОР) Химия

Текст научной статьи на тему «К-АНТИГЕНЫ БАКТЕРИЙ. К-АНТИГЕНЫ КАК ОСНОВА ВАКЦИН ПРОТИВ ПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ (ОБЗОР)»

БИОХИМИЯ, 2006, том 71, вып. 9, с. 1175 - 1182

УДК 577.114, 579.222

К-АНТИГЕНЫ БАКТЕРИЙ. К-АНТИГЕНЫ КАК ОСНОВА ВАКЦИН ПРОТИВ ПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ

Обзор © 2006 г. Ю.С. Оводов

Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, 167982 Сыктывкар, ул. Первомайская, 50; факс: (8212)241-001, электронная почта: ovoys@physiol.komisc.ru

Поступила в редакцию 05.04.06 После доработки 10.05.06

В обзоре рассматривается роль К-антигенов бактерий, которые представляют собой капсульные полисахариды и экзогликаны, в патогенности и вирулентности бактерий. Подробно обсуждается использование К-антигенов в качестве основы для получения вакцин против тяжелых заболеваний, вызываемых капсулиро-ванными микроорганизмами. Описано использование конъюгатов капсульных полисахаридов и их фрагментов с белками и пептидами для синтеза вакцин, а также применение липосом в качестве адъювантов для К-антигенов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: К-антигены бактерий, капсульные полисахариды, экзогликаны бактерий, иммунологическая активность, иммуноадъюванты, вакцины, патогенность, вирулентность.

КАПСУЛЬНЫЕ ПОЛИСАХАРИДЫ КАК ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ И ВИРУЛЕНТНОСТИ БАКТЕРИЙ

Патогенность. Связь структуры капсульных полисахаридов с патогенностью бактерий, обусловливающей все симптомы заболевания, не вызывает сомнений [1]. Neisseria meningitidis групп В, С и Escherichia coli K1 продуцируют один и тот же гомополимер а-Б-(2^-8)-связан-ной сиаловой кислоты как их единственный общий поверхностный компонент. Оба микроорганизма являются основными возбудителями менингита у детей. Патогенность бактерий возникает из способности К-антигенов ингибиро-вать активацию комплемента по альтернативному пути. Известна одна структурная особенность, характерная для многих К-антигенов, — наличие терминальных остатков сиаловой кислоты в капсульном полисахариде. Способность терминальных остатков сиаловой кислоты ин-гибировать активацию альтернативного пути комплемента хорошо доказана для поверхностных мембран эритроцитов. Известно, что стрептококки группы В типа III являются мощными ингибиторами альтернативного пути активации комплемента. Однако при восстановлении карбоксилов остатков сиаловой кислоты или при росте на среде с нейраминидазой, удаляющей

терминальные остатки сиаловой кислоты, эти же микробы превращаются в активаторов альтернативного пути, что приводит к активации иммунной системы хозяина в ответ на патогенность микроорганизма.

Вирулентность. Во внешней среде мы постоянно находимся в контакте с большим разнообразием микроорганизмов, но лишь немногие из них вирулентны. Вирулентность бактерий зависит от их способности внедряться в человеческий организм и вызывать ответ иммунной системы хозяина. Из-за локализации на поверхности бактериальной клетки капсульные полисахариды являются важными агентами в вирулентности бактерий, поскольку они непосредственно взаимодействуют с иммунной системой хозяина [1]. Первоначальная стадия вирулентности большинства бактериальных инфекций — присоединение бактерий к слизистой. Капсульные полисахариды не включаются в этот механизм, однако очень активно участвуют во второй стадии вирулентности бактерий, способствуя проникновению этих бактерий в ткани тела. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что К-антигены являются очень важными факторами вирулентности в болезнях, вызываемых следующими микроорганизмами: N. meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus группы В, Klebsiella pneumoniae и Streptococcus pneumoniae

(см., например, [2]). Важность капсульных полисахаридов в пневмококковых инфекциях была отмечена, когда было найдено, что ферментативная деполимеризация капсульного полисахарида на поверхности пневмококков S. pneumoniae типа 3 заметно снижает вирулентность этого микроба. Свойство капсульного полисахарида усиливать вирулентность микроорганизма заключается в его способности ингибировать иммунную систему организма-хозяина. Основной механизм, включенный в это посредничество, — функция капсульного полисахарида как ингибитора быстродействующего альтернативного пути активации комплемента, вынуждающая иммунную систему хозяина использовать более медленный, классический путь активации комплемента [1].

Вирулентность, мера патогенности и способность микроорганизма переходить от одного хозяина к другому, вызывая симптомы заболевания, как правило, пропорциональна количеству кап-сульного полисахарида, хотя из этого правила имеются и исключения. Например, пневмококки S. pneumoniae типа 3 с большой капсулой чрезвычайно вирулентны, тогда как пневмококки типа 37 с примерно такой же капсулой лишены вирулентности, а, в свою очередь, пневмококки типа 12 с очень небольшой капсулой характеризуются очень высокой вирулентностью [1].

К-АНТИГЕНЫ КАК ОСНОВА ВАКЦИНАЦИИ

Инфекционные заболевания, вызываемые капсулированными бактериями, являются очень распространенными и тяжелыми бактериальными инфекциями во всем мире. К-Анти-гены, продуцируемые этими микроорганизмами, нередко обладают высокой иммуноген-ностью, и потому постоянно делаются попытки использовать их в качестве компонентов вакцин против заболеваний, обусловленных капсулиро-ванными микробами (см., например, обзоры [1, 3-6]).

Staphylococcus aureus. Вакцины на основе капсульного полисахарида S. aureus типа 5 (СР5) вызывают продуцирование высокого уровня антител, главным образом иммуноглобулина IgG. Еще лучше результаты, которые дает иммунизация инактивированными формальдегидом целыми микробными клетками, экспрессирую-щими СР5 [7].

Для предотвращения стафилококковой инфекции в качестве основополагающих антигенов были выбраны очищенные капсульные полисахариды серотипов 5 и 8, хотя включение

других полисахаридов может играть существенную роль в разработке эффективной вакцины [8, 9].

Streptococcus pneumoniae. Пневмония была и остается одной из важных причин смертности. Это связано с инфекциями нижних дыхательных путей у взрослых и с отитами (бактериальными инфекциями среднего уха) у детей. Высокий уровень смертности, обусловленный пневмонией, потребовал провести поиск защитных приемов для контроля этой болезни, осуществить исследование пневмококковых капсуль-ных полисахаридов, первых очищенных полисахаридов, которые были применены в качестве вакцин для человека. Классические работы американского иммунохимика М. Хайдельбергера [10—12] привели к выводу, что вакцины на основе полисахаридов К-антигенов пневмококков эффективны против пневмоний, вызываемых патогенным микроорганизмом S. pneumoniae (Diplococcus pneumoniae).

В 1930 г. было сделано важное открытие [13]: подкожная инъекция полисахаридов ряда пневмококков индуцирует образование у людей антител против возбудителя заболевания. Успешными оказались попытки применения в качестве вакцин смеси капсульных полисахаридов из пневмококков различных типов, так называемых поливалентных вакцин. Так, например, шестивалентная полисахаридная вакцина при одноразовой инъекции индуцирует необходимый уровень антител, который сохраняется в течение 8 лет [14].

Этот успех очень быстро привел к коммерческому лицензированию шестивалентной вакцины на основе пневмококковых полисахаридов. Во время Второй мировой войны М. Хай-дельбергер проиммунизировал полисахаридны-ми вакцинами против пневмоний большую группу американских солдат, что предотвратило возникновение среди них этого очень тяжелого заболевания. Однако в то же время интерес к профилактике пневмонии ослабел из-за успехов лечения с помощью сульфаниламидных препаратов, а затем в связи с беспрецедентным успехом антибиотикотерапии. Даже серотипирова-ние выделений в процессе болезни было прекращено в большинстве медицинских центров. Дальнейшее же эпидемиологическое исследование пневмококковых пневмоний [15] четко показало, что, несмотря на успех использования антибиотиков, болезнь встречается с той же частотой и с тем же уровнем смертности, как и до их применения. Этот факт и опасность появления все новых устойчивых к антибиотикам штаммов пневмококков привели к пересмотру отношения к защите от болезни: были продол-

жены ранее прерванные исследования по использованию и лицензированию вакцин на основе пневмококковых полисахаридов.

Обычно для вакцинации ранее использовалась семивалентная вакцина, включающая в себя капсульные полисахариды пневмококков следующих серотипов: 1, 4, 5, 7F, 9У, 19F и 23Е Для того чтобы охватить вакцинацией как можно больше серотипов пневмококков, было предложено использовать для вакцинации детей 11-валентную вакцину, содержащую капсульные антигены семивалентной вакцины, конъюгиро-ванные со столбнячным белком, и полисахариды серотипов 3, 6В, 14 и 18С, конъюгированные с дифтерийным токсином [16]. Вакцина была использована для иммунизации детей в возрасте до года в национальных программах Финляндии и Израиля. Вакцина не вызывала никакого побочного действия и была достаточно иммуно-генной, из чего был сделан закономерный вывод, что вакцина может быть широко использована особенно в тех случаях, когда обычно применяемая семивалентная вакцина оказывается недостаточно эффективной [16].

Интересно отметить, что в иммуногенности каждого из капсульных полисахаридов, входящих в состав семивалентной вакцины, наблюдаются существенные различия [17, 18]. Продуцирование и уровень антител к капсульным полисахаридам пневмококков находятся в непосредственной зависимости от серотипов [18].

Из-за многообразия типов пневмококков с 1983 г. стала широко использоваться 23-валентная вакцина, в основу которой положены накопленные данные о распределении и распространенности серотипов и о перекрестных реакциях между различными серотипами пневмококков [3, 19—22].

В технологии получения и производства вакцин, представляющих собой конъюгаты пневмококковых капсульных полисахаридов, применяются следующие методы фрагментации: частичная деполимеризация ультразвуком или пучком электронов с последующей конъюгацией со столбнячным токсоидом. Методы, различающиеся эффективностью и простотой, позволяют производить полисахаридбелковые конъюгаты, содержащие фрагменты капсульных полисахаридов пневмококков различных типов, которые к тому же различаютс

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Химия»