научная статья по теме КАК СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ОРГАНИЗУЮТ ВЫСШИЕ ФУНКЦИИ МОЗГА? Биология

Текст научной статьи на тему «КАК СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ОРГАНИЗУЮТ ВЫСШИЕ ФУНКЦИИ МОЗГА?»

УДК 577

КАК СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ОРГАНИЗУЮТ ВЫСШИЕ ФУНКЦИИ МОЗГА?

© 2014 г. О. А. Гомазков

Институт биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича РАМН, Москва E-mail: oleg-gomazkov@yandex. ru

Исследования последней четверти ХХ века утвердили положение, что долговременные изменения, происходящие в синаптической системе мозга, составляют основу фиксации и сохранения внешней информации. Физиологическим выражением этих процессов являются процессы обучения и памяти. В результате огромного комплекса таких работ была определена материальная база процессов, начинающихся передачей медиаторного сигнала в синапсе и завершающихся активацией эпигенетических структур ядра нейрона. В центре этих событий - коордированная система сигнальных путей, включающая трансдукторные, транскрипционные и регуляторные (нейротрофи-ческие) белки. Последовательная временная и пространственная активация этих структур служат "материальной" основой формирования памяти и когнитивных функций. Синаптическая пластичность, как первичный механизм памяти, и многоуровневая система управления сигнальных молекул составляют сущность организации различных форм памяти. Нарушение нейрохимических механизмов оказывается исходной причиной когнитивной дисфункции и психопатологических расстройств. В то же время сигнальные молекулы могут рассматриваться как конкретные мишени для коррекции таких состояний.

Ключевые слова: головной мозг, синапсы, сигнальные молекулы, эпигенетические факторы, память, когнитивные функции, дезадаптация мозга.

ВВЕДЕНИЕ

Организм собран из молекул, специализированных химических структур различного строения и форм взаимодействия. Эти молекулы организуются в базовые компоненты - мембраны, клетки, ткани, органы. Соединяясь в химические процессы, специализированные молекулы организуют работу этих компонентов тела. Наконец, специализированные молекулы участвуют в гармонизации биохимических процессов, определяя их упорядоченность в пределах временных и пространственных координат организма.

В середине минувшего века почти в каждой биохимической лаборатории на видном месте помещалась карта-схема "Metabolic Pathways", которую составил американский ученый Доналд Николсон. Для того уровня знаний она достаточно точно отражала представления о биохимических процессах в организме. Позднее эта схема 22 раза подвергалась переизданию и с вычлененными "узлами" обретала объемные формы. Однако все обновления оказывались, в конечном счете, недостаточными, так как растущий объем новой информации вносил свои качественные коррективы.

Ключевым словом новой биохимии (динамической биохимии) стало понятие регуляции. Сложная комбинация метаболических превращений требует присутствия особых молекул, которые могли бы перенастраивать химические реакции по определенному плану. Роль таких "комиссаров" выполняют специализированные структуры, классифицируемые ныне как сигнальные молекулы.

В 2013 году в издательстве Springer вышел трехтомный справочник "Enzyclopedia of Signaling Molecules" под редакцией S. Choi. В нем представлено более 350 химических структур, значимых для фундаментальных и клинических аспектов современной биологии. Исходной позицией послужил тезис: любые биологические процессы осуществляются при функциональном взаимодействии сигнальных молекул. Таким образом, понимание роли сигнальных молекул является основой для объяснения нормальных и патологических процессов в организме. Отсюда следовал вывод о возможности фармакологического воздействия на конкретные мишени и пути сиг-налинга для коррекции определенных состояний и заболеваний. Выявлены ингибиторы целых групп молекул сигналинга. В базе данных "Selleck's Bioactive Screening Libraries" содержится около

2500 соединений с валидированной биологической и фармакологической активностью. Их большой профиль включает ингибиторы, имеющие отношение к регуляции протеинкиназ, клеточного цикла, стволовых клеток, апоптоза, эпигенетических процессов и др.

ЭТАЖИ И МНОГООБРАЗИЕ ПУТЕЙ СИГНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ

Термин "сигнальные молекулы" исходно понимался достаточно широко. Эта категория включает вещества различных химических классов -аминокислоты, пептиды, белки, фосфолипиды, гликопротеины, низкомолекулярные неорганики. Роль сигнальных молекул заключается в организации взаимодействий между иерархически выстроенными биохимическими процессами, которые трансформируются в химический акт следующего порядка. В контексте настоящего изложения сигнальные молекулы представляются как необходимые "сопроводители" экспрессии структурных и функционально значимых белков, конечной инстанцией которых оказывается ядерный аппарат нейрона.

ХХ век показал, сколь многогранной и информационно "насыщенной" должна быть функция современного мозга, создающего особую среду обитания - ноосферу. Последовательно открывались субстанции, участвующие в передаче сигнала в клетках мозга, среди которых были: нейро-трансмиттеры, посредники передачи от нервной клетки к мышце или к другой нервной клетке; нейропептиды, первично понимаемые как универсальные регуляторы физиологических процессов всех уровней; ростовые нейротрофические факторы. Последние, начало которым положили исследования Леви-Монтальчини ^еу>МоП;а1иш, 1987), обрели статус регуляторов, способных внедряться в различные комбинации сигналинга и быть причастными ко множеству функций, как в мозге, так и на периферии. К этой классификации позднее добавились группы белков тран-сдукторного и транскрипционного назначения. Результат действия этих молекул многоэтапного сигналинга нацелен на модификацию эпигенетических факторов, экспрессию структур ядерного аппарата и синтез структурных и регуляторных белков, соответствующих физиологической функции.

Нейромедиаторы. Открытие австрийским ученым Леви (Loewi, 1924) ацетилхолина - первого из нейротрансмиттеров предопределило развитие идеи нейрохимической передачи в противовес

электрохимической регуляции. Нейромедиаторы рассматриваются ныне как эндогенные сигнальные молекулы первого порядка, ответственные за индукцию взаимосвязи нервных клеток и клеток других тканей. Эта коммуникация реализуется за счет высвобождения нейротрансмиттера в преси-наптической зоне и связывания его со специфическими рецепторами постсинаптического нейрона.

Важным оказалось выявление нескольких видов медиаторов, которые обеспечивают вариабельность итоговой физиологической реакции. Помимо ацетилхолина, в роли нейротрансмитте-ров фигурируют моноамины-дофамин, серото-нин, катехоламины, а также аминокислоты ГАМК и глутамат. При нечетком делении нейротрансмит-терных и регуляторных функций в этом списке нередко оказываются пуриновые соединения типа аденозина и АТФ, простагландины и опиоидные нейропептиды, вещество Р, либерины и статины.

Важным уточнением позиции Леви стала идея Х.С. Коштоянца, который, постулируя эволюционное многообразие химических медиаторов, делал упор на регуляцию синтеза и деградации этих молекул. По его мнению, самым существенным моментом в открытии Леви был акцент на соотношение активности ферментов холинацетилазы и холинэстеразы, как отправной и заключительной точек количества нейротрансмиттера, и в том была уже констатация феномена как процесса. На этом пути Х. С. Коштоянц на уровне догадки утверждал присутствие в медиаторной системе неких "белковых тел", сопутствующих процессам нервной регуляции (Коштоянц, 1951). Спустя почти четверть века догадка ученого переросла в теорию о сигнальных белках, многообразие которых и функциональная значимость ассоциируются с представлениями о геноме как материальном механизме реализации физиологических функций.

Экспрессия медиатора, в зависимости от его типа, может стимулировать или, наоборот, тормозить включение дополнительных нейронов, благодаря чему исходная индукция сигнала имеет сетевой или локальный характер. Уже на этом уровне отмечается "этажность" и избирательная миссия нейротрансмиттеров, которые через О-белки, ферменты и внутриклеточные трансдук-торные продукты формируют систему "умножения" сигнала.

Нейротрофины. Проводя эксперименты на куриных эмбрионах, Леви-Монтальчини установила, что перерезка нервной веточки вызывает деструкцию нервных клеток. Однако добавление

экстракта опухолевых клеток приводило к бурному развитию симпатических нервных клеток в поврежденной ткани. Эти результаты и последующее исследование "А retrograde trophic messenger and trophic factor" легли в основу гипотезы о веществе, стимулирующем рост нервной ткани, т.е. "факторе роста". Вещество было названо "Nerve Growth Factor" (NGF) и оно было первым в ряду биорегуляторов нового класса - нейротро-фических факторов (Levi-Montalcini, 1987).

В современном представлении нейротрофины выступают как семейство крупных полипептидов, которые регулируют выживание, развитие и функцию нейронов. Изучение функционального спектра ростовых и нейротрофических факторов позволило приблизиться к пониманию "много-слойности" физиолого-биохимических процессов в мозге. Исследования последнего времени демонстрируют участие нейротрофинов в управлении синаптической пластичностью, как основного феномена организации обучения и памяти (Bekinschtein et al., 2013; Gómez-Palacio-Schjet-nan, Escobar , 2013; Lu et al., 2014).

Трансдукторная сигнализация. Согласованное взаимодействие клеток мозга и организация физиологических функций осуществляется с помощью сигнальных молекул, которые работают как каскадные системы, структурированные в горизонтальных и вертикальных координатах. Мишенями сигнальных молекул могут служить как структурные элементы клетки (синапс, дендриты, мембраны нейрона), так и трансдукторные белки, экспрессируемые преимущественно реакциями фосфорилирования, а кроме того, молекулы мРНК и ДНК, связанные с работой генетического аппарата.

Рисунок 1 демонстрирует основные метаболические пути экспрессии (или ингибирования) ключевых трансдукторных молекул, передающих сигнал на следующий уровень. Регуляторные сигнальные пути, реализуемые как системы биохимических реакций при участии различных киназ, фосфолипаз и ГТФ-зависимых белков, играют важную общебиологическую роль

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»