УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 4, с. 59-72
УДК 577.352.465
КАЛЬЦИЕВАЯ ГИПОТЕЗА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА © 2012 г. М. А. Рязанцева, Г. Н. Можаева, Е. В. Казначеева
Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург
Болезнь Альцгеймера - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенной потерей памяти и когнитивных способностей. Этиология болезни Альцгеймера до конца не изучена. В связи с этим не существует эффективного лечения этого заболевания. Различные гипотезы, объясняющие природу патологии болезни Альцгеймера, приводили к разработке соответствующих лекарств, но, несмотря на десятилетия исследований и клинических испытаний, имеющиеся в использовании препараты в лучшем случае способны замедлять прогрессию заболевания, но не способны вылечить саму болезнь. В данном обзоре рассматривается одна из современных гипотез развития патологии болезни Альцгеймера, в которой нарушение кальциевого гомеостаза является ключевым событием для развития нейродегенеративных процессов.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, нейродегенерация, кальций, пресенилины, бета-амилоид.
введение
Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание среди людей старше 60-ти лет. Результаты проведенного популяционного исследования в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН показали, что на долю БА с поздним началом приходится почти половина случаев деменции в пожилом возрасте [1]. БА приводит к инвалидности в пожилом возрасте чаще, чем инсульт, сердечные заболевания и рак [6].
БА - необратимое, быстро прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся постепенной потерей памяти и когнитивных способностей. Первые симптомы болезни Альцгеймера: неспособность запомнить недавние события, затруднения в выполнении повседневных дел, изменения личности. С прогрессией заболевания происходит утрата языковых навыков и таких способностей, как абстрактное мышление и принятие решений [7]. Степень нарушения различных когнитивных способностей на ранних стадиях может варьировать у разных пациентов в зависимости от формы заболевания (наследственной или спорадической, с ранним или поздним проявлением симптомов) и от их образа жизни (умственный труд, социальная активность, физическая активность и диета). Потерю памяти также сопровождают такие симптомы как агрессивность и аффективные состояния, редко
сопровождаемые бредом и галлюцинациями. Неврологические симптомы, встречающиеся на поздних стадиях, включают гипертонию, недержание, клонический спазм мышц, эпилептические припадки и полную немоту [7]. В конечном счете пациенты с БА оказываются прикованными к постели, неспособными позаботиться о своих естественных нуждах. Смерть в большинстве случаев наступает от полного истощения или пневмонии. Болезнь может длиться от 2-х до 15 лет с момента появления первых симптомов, средняя продолжительность жизни от начала заболевания -7 лет. В случае своевременного диагностирования и начала лечения продолжительность жизни может достигать 20 лет с момента появления первых симптомов [66].
Прогресс заболевания связан с обширной потерей синапсов и гибелью нейронов в области гип-покампа и коры больших полушарий. При БА происходит значительная атрофия гиппокампа (более 60% нейронов в СА1 секторе) с ассоциированным селективным расширением смежного височного рога латерального желудочка. Массовое отмирание нейронов происходит также в неокорте ксе. До 90% нейронов гибнет в энторинальной области коры больших полушарий, верхней височной извилине и надкраевой извилине. Смерть нейронов происходит также в обонятельной луковице, миндалевидном теле и голубоватом пятне [25].
Один из главных диагностических признаков БА - наличие нейрофибриллярных узелков
и амилоидных бляшек в тканях головного мозга. Главный компонент амилоидных бляшек - амилоид-бета (Aß). Aß образуется в результате разрезания трансмембранного белка предшественника амилоида (APP) ферментами секретазами [69]. Существуют две изоформы Aß у человека: пептид длиной 40 аминокислот (Aß40) и пептид длиной 42 аминокислоты (Aß42). Оба пептида способны олигомеризоваться и образовывать нерастворимые амилоидные бляшки, Aß42, тем не менее, более склонен к олигомеризации. Изоформы Aß40 и Aß42 также встречаются у человека в норме и образуют амилоидные бляшки в стареющем мозге [39]. Однако в мозге пациентов с БА происходит более интенсивное образование амилоидных бляшек, и распределение их в мозге не является случайным и зависит от стадии заболевания: преимущественно поражаются неокортекс и гиппо-камп [25]. При БА происходит либо изменение соотношения Aß42 : Aß40 за счет увеличения количества фрагмента Aß42 или уменьшения количества Aß40, либо увеличение количества обеих изоформ [22, 55]. Нейрофибриллярные узелки образуются в цитоплазме нейронов и состоят из нерастворимых агрегатов гиперфосфорилиро-ванного белка tau. Накопление гиперфосфори-лированного белка tau происходит как в сомато-дендритной области, так и в аксонах [25].
Этиология болезни Альцгеймера до конца не изучена. В связи с этим не существует эффективного лечения этого заболевания. Различные гипотезы, объясняющие природу патологии БА, приводили к разработке соответствующих лекарств, но, несмотря на десятилетия исследований и клинических испытаний, имеющиеся в использовании препараты в лучшем случае способны замедлять прогрессию заболевания, но не способны вылечить саму болезнь. Таким образом, важная задача - поиск новых мишеней для разработки терапии БА [6, 29].
1. Гены, ассоциированные с болезнью Альцгеймера.
Наследственная болезнь Альцгеймера
Большинство случаев БА являются спорадическими и характеризуются поздним проявлением симптомов - в возрасте от 60-65 лет. Несмотря на то что близнецовый метод указывает на генетическую причину болезни Альцгеймера с поздним проявлением симптомов, ген, ассоциированный c этим заболеванием, так и не был обнаружен [7]. Единственный ген, чья связь со спорадической формой БА была доказана, - это ApoE (аполипо-протеин E) [17, 78]. Однако даже носители аллели
ApoEs4, которая увеличивает риск развития заболевания в 3 раза, а в случае гомозиготы по данной аллели - в 12 раз, могут дожить до 90 лет без каких-либо признаков заболевания [7]. Это дает основания предполагать, что дополнительным фактором служат либо внешние условия, либо другие гены. На данный момент в качестве возможных факторов риска развития спорадической формы БА рассматриваются более 10 генов. Полный список исследуемых генов, предположительно связанных с БА, можно посмотреть на сайте http:// www.alzforum.org/res/com/gen/alzgene/default.asр.
Около 6% от всех случаев заболевания БА характеризуются ранним проявлением симптомов - в возрасте от 40 до 60 лет: 13% таких случаев являются генетически наследуемыми по аутосомно-доминантному типу, т.е. наследственной формой болезни Альцгеймера (НБА). НБА связана с мутациями в трех генах: APP, PSEN1 и PSEN2 [7, 84].
Тот факт, что у людей с синдромом Дауна, достигших возраста около 40 лет, присутствуют амилоидные образования в мозге, позволило связать ген APP, локализованный на 21-й хромосоме, с БА [36]. Ген APP кодирует белок предшественник амилоида [96]. Существует несколько изо-форм белка APP, образующихся за счет альтернативного сплайсинга, которые отличаются друг от друга по длине аминокислотной последовательности и по распределению в тканях организма. В центральной нервной системе преимущественно экспрессируется APP695; изоформы APP751 и APP770 экспрессируются и в центральной, и в периферической нервных системах. Изоформа APP770, которая в результате ферментативного разрезания превращается в Aß, экспрессируется не только в нейронах, но и в клетках других тканей [40, 104].
Мутации в гене APP составляют 15% случаев НБА с ранним проявлением симптомов в возрасте от 40 до 50 лет [49, 77]. Было идентифицировано более 32 мутаций в гене белка предшественника амилоида, связанных с НБА и локализованных преимущественно в сайте ферментативного разрезания секретазами. Наиболее изученными являются мутации APPswe (обозначаемая в литературе также как "Swedish", APPSW, APPKM670/671NL) и APPlon (обозначаемая "London", APPLON, APP717I), приводящие к усиленной продукции Aß42 [7]. Расщепление белка APP а-секретазой (изоформы ADAM-9, ADAM-10, ADAM-17) приводит к образованию С-терминального фрагмента C83, альтернативное разрезание ß-секретазой
(изоформы BACE1, BACE2) приводит к образованию фрагмента C99. Процессинг C83 и C99 фрагментов завершает у-секретаза с образованием фрагментов p3 и A р соответственно. В зависимости от точки разрезания у-секретазой фрагмента C99 образуется либо 40 аминокислотный (Ap40) либо 42 аминокислотный (Ap42) экстраклеточный фрагмент Ap [95]. В случае БА равновесие между данными формами смещено в сторону Ар42, более склонного к олигомеризации и формированию бляшек. Многие мутации в гене APP или фармакологическое ингибирование а-секретазы приводят к преобладанию р-секретазного пути процессин-га над а-секретазным путем процессинга APP и повышенному образованию Ap [68]. Активность а-секретазы находится под контролем протеинки-назы С (PKC) и зависит от концентрации кальция в цитоплазме [68]. Наиболее токсичными считаются растворимые олигомеры Ap, состоящие из 2-12 пептидов [22, 56]. Нерастворимая форма амилоидных образований рассматривается некоторыми исследователями как способ утилизации и инактивации токсичных растворимых форм Ap [10, 22].
Белки пресенилины известны как основные компоненты протеазного комплекса у-секретазы -аспартиловой протеазы, осуществляющей разрезание белка APP [96]. Мутации в гене белка пресенилин-1 (PSEN1) относятся к 40% случаев аутосомно-доминантного наследования БА с ранним началом проявления симптомов в возрасте от 40 лет, и только 1% случаев приходится на мутации в гене белка пресенилин-2 (PSEN2). Более 176 разных мутаций, связанных с НБА, известны в гене белка пресенилин-1 и 14 мутаций - в гене белка пресенилин-2. Дефекты в гене белка пресенилин-1
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.