БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 2001, том 27, № 6, с. 434^38
УДК 547.455.623733.1
КАТАЛИЗИРУЕМЫЙ КРАУН-СОЕДИНЕНИЯМИ СИНТЕЗ ß-АРИЛГЛИКОЗИДОВ /V-АЦЕТИЛГЛШКОЗАМИНА
© 2001 г. В. О. Курьянов*, Т. А. Чупахина*, А. Е. Земляков*, С. А. Котляр**,
Г. Л. Камалов**, В. Я. Чирва*#
* Таврический национальный университет им. В.И. Вернадского, 95007, Украина, Крым, Симферополь, ул. Ялтинская, 4; ** Физико-химический институт им. A.B. Богатского HAH Украины, 65080, Украина, Одесса, Люстдорфская дорога, 86 Поступила в редакцию 15.01.2001 г. Принята к печати 19.04.2001 г.
Изучено гликозилирование фенолов различного строения полным ацетатом а-£>-глюкозаминил-хлорида в системе твердая фаза-жидкость при катализе краун-соединениями. Наилучшие выходы р-арилгликозидов наблюдаются при проведении реакции при комнатной температуре в ацетонит-риле и использовании в качестве основания безводного карбоната калия. Оптимальное соотношение фенол-гликозил-донор-основание-краун-эфир составляет 1:1:1: 0.2.
Ключевые слова: гликозилирование; арилгликозиды; гликозиды М-ацетилглюкозамина; краун-эфир.
ВВЕДЕНИЕ
Арилгликозиды углеводов, в том числе ./V-аце-тилглюкозамина, широко исследуются в качестве субстратов для изучения специфичное® ферментов (например, [1]), потенциальных антиинфекционных препаратов [2, 3], спейсеров [4]. Высокую протективную активность против Salmonella typhi показал ß-фенилгликозид ¿V-ацетилмурамо-ил-£-аланил-/)-изоглутамина (MDP) [5]. Для получения арилгликозидов /V-ацетилглюкозамина в настоящее время наряду с такими классическими методами, как оксазолиновый синтез [6] и взаимодействие фенолятов или фенолов в присутствии различных оснований с 2-ацетамидо-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезокси-а-/)-глюкозаминилхло-ридом (I) в полярных апротонных растворителях [2, 7, 8], широко используется метод межфазного катализа с применением в качестве катализаторов четвертичных аммониевых солей [9, 10].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При проведении исследований с целью упрощения схемы получения арилгликозидов MDP нами было установлено, что синтез фенольных гли-козидов yV-ацетилглюкозамина удобно проводить в системе твердая фаза-жидкость при катализе краун-эфирами. Гликозилирование фенолов эк-вимольным количеством хлорида (I) проводилось в ацетонитриле при комнатной температуре в присутствии эквимольного количества тщатель-
# Автор для переписки (тел.: (0652) 23-38-85; факс: (0652) 23-23-10).
но измельченного безводного карбоната калия и 20 мол. % 15-краун-5. Предложенный метод не требует избытка фенольного соединения, а кроме того отличается методической простотой и мягкими, недеструктивными условиями синтеза.
Длительность реакции обычно не превышала 24 ч. Гликозилированию подвергали как незамещенные фенол и (3-нафтол, так и их производные. Продукты гликозилирования выделяли кристаллизацией. Выходы гликозидов (Па)-(11с) составили 43-86%. Во всех случаях образуются только (3-гли-козиды /У-ацетилглюкозамина, о чем свидетельствует наличие в их 'Н-ЯМР-спектрах дублетов аномерных протонов с хим. сдвигом 5.15-5.47 м.д. и КССВ 8-9 Гц (табл. 1). Химические сдвиги и характер расщепления сигналов протонов фенольных агликонов соответствуют их структуре. Сигналы скелетных протонов углеводных остатков для всех продуктов имеют близкие химические сдвиги и константы расщепления.
Уменьшение количества 15-краун-5 до 1 мол. % приводило к снижению скорости реакции и, соответственно, выходов целевых гликозидов. Увеличение количеств катализатора, основания или фенола практически не сказывалось на результатах синтеза. Замена 15-краун-5 на дибензо-18-краун-6 также не повлияла на время реакции и выход гли-козида.
Наилучшие результаты гликозилирования фенола хлоридом (I) наблюдались при использовании в качестве растворителя ацетонитрила, а в качестве основания - карбоната калия (табл. 2). ] 1ри увеличении температуры реакционной смеси
Таблица 1. 'Н-ЯМР-спектры |3-гликозидов (На)-(Пс)*
Химические сдвиги, м.д. (КССВ, Гц)
Протон (Па) (Пб) (Пв) (Пг) (Пд) (Не) (Пж) (Из) (Пи)
Н1С/112) 5.28 д (8) 5.20 д (8) 5.18 д (8) 5.27 д (8) 5.15 д (9) 5.46 д (8) 5.44 д (8) 5.40 д (8) 5.47 д (8)
Н2 4.14 ддд 4.12 ддд 4.25 ддд 4.09 ддд 4.09 ддд 4.14 ддд 4.15 ддд 4.14 ддд 4.12 ддд
СМ (Ю) (П) (10.5) (10.5) (Ю) (Ю) (Ю) (Ю) (Ю)
НЗ 5.42 дд 5.40 дд 5.37 дд 5.43 дд 5.40 дд 5.47 дд 5.45 дд 5.42 дд 5.46 дд
(■/з,4) (9.5) (9.5) (9.5) (9.5) (Ю) (9) (9) (9.5) (9.5)
Н4 5.15 дд 5.14 дд 5.15 дд 5.13 дд 5.14 дд 5.15 дд 5.15 дд 5.14 дд 5.15 дд
С/4. 5) (9.5) (9.5) (9.5) (9.5) (Ю) (9) (9) (9.5) (9.5)
Н5 3.88 ддд 3.85 ддд 3.87 ддд 3.88 ддд 3.81 ддд 3.96 ддд 3.94 ддд 3.95 ддд 3.95 ддд
(2.5; 5.0) (2.5; 5.0) (2.5; 5.5) (2.5; 5.5) (2.5; 5.5) (2.5; 5.5) (2.5; 5.5) (2.5; 5.5) (2.5; 5)
Нба, Ь 4.16 дд, 4.15 дд, 4.18 дд, 4.15 дд, 4.15 дд, 4.17 дд, 4.17 дд, 4.16 дд, 4.17 дд,
4.29 дд 4.28 дд 4.28 дд 4.29 дд 4.30 дд 4.30 дд 4.29 дд 4.28 дд 4.29 дд
(^6а, бь) (12) (12) (12) (12.5) (12) (12) (12) (12) (12.5)
ИАс, ОАс 1.95 с, 1.95 с, 1.94 с, 1.95 с, 1.97 с, 1.95 с, 1.95 с, 1.94 с, 1.97 с,
2.05 с, 2.04 с, 2.05 с, 2.05 с, 2.04 с, 2.07 с, 2.07 с, 2.06 с, 2.07 с,
2.06 с, 2.06 с, 2.06 с, 2.06 с, 2.06 с, 2.08 с 2.08 с 2.08 с 2.09 с
2.08 с 2.08 с 2.08 с 2.07 с 2.08 с (6Н) (6Н) (6Н) (6Н)
Ш 5.75 д 5.75 д 5.69 д 5.87 д 5.79 д 5.82 д 5.88 д 5.81 д 5.70 д
(•^2, ш) (9) (8) (9) (8.5) (9) (9) (9) (8.5) (8.5)
ОН л'аром. 7.01 м, 6.89 д, 7.02 д, 6.93 д, 6.81 д, 7.10 д, 7.03 д, 7.01 д, 7.10 д,
7.28 м 7.07 д 7.14 д 7.24 д 6.23 д 7.83 д 7.91 д 7.97 д 8.19 д
И 2.29 с 3.34 дд, 3.36 дд, 4.98 дд, 5.02 дд, 5.93 м 3.77 с 9.91 с 2.53 с 3.89 с
Хййические сдвиги, м.д. (КССВ, Гц)
(Пк) (Пи) (Им) (Пн) (По) (Ип) (Пр) (Пс)
Н1 (У,,2) 5.37 д (8.5) 5.20 д (8.5) 5.24 д (8.5) 5.53 д (8) 5.41 д (8) 5.40 д (8) 5.32 д (8.5) 5.41 д (8)
Н2 4.24 ддд 4.18 ддд 4.44 ддд 3.93 ддд 4.07 ддд 4.20 ддд 4.59 ддд 4.19м
(М> (Ю) (10) (10.5) (Ю) (10.5) (Ю) (Ю) (10)
НЗ 5.43 дд 5.39 дд 5.31 дд 5.61 дд 5.51 дд 5.45 дд 5.23 дд 5.45 дд
(/3.4) (9.5) (9.5) (9.5) (9.5) (9.5) (9) (9.5) (9.5)
Н4 5.17 дд 5.17 дд 5.17 дд 5.14 дд 5-14 дд 5.16 дд 5.20 дд 5.15 дд
(А, 5) (9.5) (9.5) (9.5) (9.5) (9.5) (9) (9.5) (9.5)
Н5 3.92 ддд 3.76 ддд 3.88 ддд 3.91 ддд 3.87 ддд 3.94 ддд 3.49 ддд 3.97 ддд
(^5, 6а; бь) (2; 5) (2.5; 5) (2; 5.5) (2; 5) (2.5; 5.5) (2.5; 5.5) (2; 5) (2.5; 5.5)
Нба, Ь 4.18 дд, 4.14 дд, 4.13 дд, 4.21 дд, 4.16 дд, 4.19 дд, 3.76 дд, 4.19 м,
4.30 дд 4.28 дд 4.31 дд 4.29 дд 4.28 дд 4.30 дд 4.14 дд 4.29 дд
Сба, бь) (12.5) (12) (12.5) (12.5) (12) (12) (12.5) (12.5)
ЫАс, ОАс 1.95 с, 1.97 с, 1.92 с, 1.98 с, 1.97 с, 1.95 с, 1.74 с, 1.97 с,
2.06 с, 2.04 с, 2.05 с, 2.05 с, 2.05 с, 2.06 с, 2.00 с, 2.07 с,
2.08 с (6Н) 2.06 с, 2.06 с, 2.07 с, 2.07 с (6Н) 2.08 с (6Н) 2.05 с, 2.09 с,
2.07 с 2.07 с 2.09 с 2.09 с 2.10с
ГШ 5.98 д 6.42 д 6.30 д 5.94 д 5.81 д 5.82 д 7.06 д 6.06 д
и 2,1чн) (7.5) (7.5) (9) (7.5) (8) (8.5) (8) (8.5)
ОН 7.13-7.84 м 7.15-7.80 м 6.99-8.07 м 7.17-7.80 м 7.21-7.43 м 7.18 м, 7.51-8.43 м 6.15 с,
7.41 м, 7.77 м 6.94 м, 7.48 м
Я 10.37 с 3.88 с 0.87 т, 1.28 м, 1.61 м, 3.30 ддт, 3.55 ддт, 7.43 т 3.90 с 9.89 с 3.96 с 2.40 с
* Рабочая частота 300 МГц, для гликозидов (Пг), (Пк) - 200 МГц.
Таблица 2. Гликозилирование фенола хлоридом (I) с различными основаниями
Условия реакции Время реакции,ч* Выход (Ila), %
Основание Растворитель
20—25°С
к2со3 MeCN 43
к2со3 СгЩОг 28 36
Na2C03 MeCN 17.5 23
КОН MeCN 9 22
NaOH MeCN 8.5 24
PhOK MeCN 4 25
PhONa MeCN 11.5 21
50—f )2°C
К2С03 MeCN 0.67 30
» C2H4C12 2.5 31
» C6H6 3 16
* До исчезновения по данным ТСХ хлорида (I).
Таблица 3. Гликозилирование замещенных фенолов хлоридом (I) при комнатной температуре в ацетонит-риле в присутствии карбоната калия
Фенол Время реакции,ч* Выход, %
и-Хлорфенол 7.5 48
и-Метоксифенол 9 37
гс-Крезол 11.5 41
п-Гидроксибензальдегид 15.5 84
Метил-и-гидроксибензоат 17.5 61
Ванилин 4.5 86
: До исчезновения по данным ТСХ хлорида (I).
до 50-52°С сокращалось время реакции, но одновременно снижались выходы гликозида (Па). При более высокой температуре в основном образовывались продукты деструкции хлорида (I) и небольшое количество оксазолина (III).
Гликозилирование фенолов с электрон-акцеп-торными заместителями, как правило, протекало медленнее, чем образование а рил: ликозидов из фенолов с электрон-донорными группами, но с большими выходами (табл. 3). Парадоксальная ситуация наблюдалась в случае гликозилирования ванилина, содержащего оба типа заместителя. В этом случае реакция прошла за наиболее короткое время (4.5 ч) и с наибольшим выходом (86%).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Температуры плавления определяли на приборе ПТП, оптическое вращение при 20-22°С - на поляриметре Polamat-A (к 546 нм). 'Н-ЯМР-спек-тры получены для растворов в С2НС13 на приборе Varian Geminy-200 (200 МГц) и Varian VXR-300 (300 МГц), внутренний стандарт - Me4Si. Приведены химические сдвиги (м.д., 8-шкала) и КССВ (J, Гц). ТСХ проводили на пластинках Silufol UV-254 (Kavalier). Вещества обнаруживали обугливанием или выдерживанием в йодной камере. Использовали системы растворителей хлороформ-этанол, 15 : 1 (А) и бензол-этанол, 10 : 1 (Б). Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют расчетным значениям.
Дихлорэтан отмывали конц. серной кислотой, раствором бикарбоната натрия, сушили и перегоняли над Р205. Ацетонитрил сушили и перегоняли над Р205. Использовались краун-со-единения с содержанием основного вещества не менее 98%.
Реакции с целью изучения влияния температуры, растворителя, природы фенола и основания на ход гликозилирования проводили на 500 мг (1.37 ммоль) хлорида (I). Гликозиды выделяли на колонке (1.0 х 15 см) с силикагелем фирмы Aid-rich (70-230 меш), элюент: бензол —бензол-пропанол-2, 50 : 1.
Общая методика гликозилирования. К раствору 1.0 г (2.74 ммоль) хлорида (I) [11] в 25 мл ацето-нитрила добавляли эквимольное количество фе-
СН2ОАс -О.
СН2ОАс
ОАс
АсО
О, ОАг
,. Аг =
ОАс
С АсО
(I)
NHAc
СН2ОАс -О.
ОАс
АсО
О
I I
N=C-Me
Ar =
(И)
NHAc
Ar = о)
MeO
R = a) H, 6) Me, в) CH2-CH=CH2, r) CI, д) OMe, R e) СН=0, ж) C-Me,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.