МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2015, том 49, № 5, с. 707-715
= ОБЗОРЫ =
УДК 577.171
КИССПЕПТИН И ЛЕПТИН В РЕГУЛЯЦИИ ФЕРТИЛЬНОСТИ
© 2015 г. Ю. А. Панков*
Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва 115478
Поступила в редакцию 14.01.2015 г.
Принята к печати 26.02.2015 г.
Кисспептин (KISS1) и его рецептор (KISS1R), наряду с гонадолиберином (GnRH), гонадотропинами (LH, FSH) и половыми стероидными гормонами, являются важными регуляторами репродуктивной функции. Мутации в генах этих белков нарушают половое созревание. Миссенс-мутации p.P74S, p.H90D и p.Pl10T в KISS1 ассоциированы с преждевременным половым развитием (central precocious puberty — CPP), а мутации p.G35S, p.C53R и p.F117L — с задержкой полового развития и гипогонадо-тропным гипогонадизмом (isolated hypogonadothropic hypogonadism — IHH). Мутации p.P196H и p.R386P в гене KISS1R также связаны с преждевременным половым развитием. Однако значительно больше мутаций в KISS1R ассоциировано с гипогонадотропным гипогонадизмом — это миссенс-мута-ции p.L102P, p.L148S, p.E232Q, p.R297L, p.Y313H, p.x399R, а также более сложные мутации, такие как делеция 155 п.н., удаляющая акцепторный сайт сплайсинга в интроне 4 и часть экзона 5, делеция триплета GCA в положении —2...—4 интрона 2 и вставка ACCGGCT в там же сайте. С гипогонадотропным гипогонадизмом ассоциированы также сочетанные гетерозиготные мутации p.C223R/p.R297L, p.R331X/X399R и вставка одного нуклеотида 1001_1002insC в KISS1R. На мышах и овцах показана возможность активации лептином экспрессии гена KISS1 в нейронах гипоталамуса, которая в полной мере проявляется после наступления половой зрелости. Лептин способствует выполнению биологической функции гормонами гипоталамуса — кисспептином и гонадолиберином, гормонами гипофиза — лю-теинизирующим и фолликулостимулирующим, которые индуцируют наступление половой зрелости и поддерживают репродуктивную функцию в течение последующей жизни.
Ключевые слова: ген, гормон, рецептор, мутация, импульсная секреция, половое созревание.
KISSPEPTIN AND LEPTIN IN THE REGULATION OF FERTILITY, by Yu. A. Pankov (Endocrinology Research Center, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, 115778 Russia; *e-mail: pankov.yuriy@endocrincentr.ru). Kisspeptin (KISS1) and its receptor (KISS1R) are important regulators of fertility. They enhance the synthesis and secretion of GnRH by hypothalamus and LH and FSH by pituitary. Missense mutations p.P74S, p.H90D and p.P110T of human KISS1 are associated with central precocious puberty — CPP. Mutations p.G35S, P.C53R, and p.F117L are associated with isolated hypogonadotrophic hypogonadism - IHH. Mutations p.P196H and p.R386P of KISS1R are also associated with CPP. More mutations have been identified in human KISS1R associated in patients with IHH. Among them there are missense mutations: p.L102P, p. L148S, p.E232Q, p.R297L, p.Y313H, p.X399R and some more complicated mutations. The deletion of 155 nucleotides encompassing the splicing acceptor site of intron 4 and part of exon 5, the deletion of three nucleotides (GCA) at position —2 to -4, and the insertion of seven nucleotides (ACCGCT) at the same position, the compound heterozygous mutations p.C223R/p.R297L and p.R331X/X399R, and the insertion of nucleotide 1001_1002insC of KISS1R. The study of mice and ovine suggest that leptin could enhance KISS1 expression in hypothalamus neurons. The accumulated data indicate that leptin exerts permissive action in fertility regulation and facilitate the puberty onset by hypothalamic KISS1 and GnRH, and pituitary LH and FSH, which support the fertility during the following life.
Keywords: gene, hormone, receptor, mutation, pulse secretion, puberty onset. DOI: 10.7868/S0026898415050134
Принятые сокращения: CPP (central precocious puberty) — преждевременное половое развитие; IHH (isolated hypogonadotro-pic hypogonadism) — изолированный гипогонадотропный гипогонадизм; LEP — ген лептина; LEPR — ген рецептора LEP; KISS1 — ген кисспептина; KISS1R — ген рецептора KISS1; GnRH (gonadotropin releasing hormone) — гонадолиберин; LH (luteinizing hormone) — лютеинизирующий гормон; FSH (follicular stimulating hormone) — фолликулостимулирующий гормон.
* Эл. почта: pankov.yuriy@endocrincentr.ru
В результате длительного изучения фертиль-ности сформировалось убеждение, что головной мозг индуцирует пробуждение полового созревания и в дальнейшем управляет репродуктивной функцией практически всех позвоночных. Примерно в середине прошлого века было показано, что гипоталамус и его нейросекреторные продукты регулируют репродуктивную функцию. Первым известным нейрогормоном гипоталамуса стал го-надолиберин (GnRH), стимулирующий секрецию гипофизом гонадотропинов — лютеинизирующего (LH) и фолликулостимулирующего (FSH) гормонов, которые повышают секрецию половых стероидных гормонов гонадами. Одно из последних достижений в этой области — обнаружение кис-спептина, который стимулирует секрецию GnRH [1]. Кисспептин считается "стражем ворот", который открывает путь к началу полового созревания и контролирует репродуктивную функцию в течение последующей жизни [2].
Еще раньше был идентифицирован лептин — гормон жировой ткани, который также имеет отношение к регуляции полового созревания [3]. Основной функцией лептина считается регуляция жирового обмена, которую на генетическом уровне можно представить как последовательную активацию экспрессии генов: LEP ^ LEPR ^ ^ POMK ^ MC4R ^ обмен веществ. Мутации в указанных генах ассоциированы с ожирением и различными формами патологии [4]. Ген LEPR, кодирующий рецептор лептина, экспрессируется в клетках многих тканей и органов, включая нейроны гипоталамуса, островковые клетки поджелудочной железы и др., и лептин действует на них. Однако делеция LEPR во всех периферических тканях, за исключением головного мозга, вызывала у животных лишь повышение уровня лепти-на без серьезных нарушений физиологических функций [5]. Большая часть эффектов лептина реализуется через нервную систему. Ген LEPR экс-прессируется в различных отделах гипоталамуса: аркуатном ядре, играющем ключевую роль в регуляции энергетического обмена, вентромедиальном гипоталамусе, дорсомедиальном гипоталамусе, отделе латерального гипоталамуса, вентральном пре-мамиллярном ядре. Путем прямых и обратных связей они формируют сложный нервный комплекс, регулирующий различные физиологические функции, контролируемые лептином [6].
Первоначально, по аналогии с механизмом регуляции жирового обмена, участие лептина в активации полового созревания представляли в упрощенном виде: LEP ^ LEPR ^ GnRH ^ ^ LH/FSH ^ пубертат. Предполагалось, что лептин связывается с рецептором в нейронах гипоталамуса, продуцирующих GnRH, который по портальной системе сосудов поступает в гипофиз и стимулирует секрецию LH и FSH. Гонадотропи-ны повышают секрецию половых стероидных
гормонов — тестостерона, эстрадиола и др., и активируют половое созревание [7]. Однако более поздние исследования, проведенные на экспериментальных животных, это предположение не подтвердили. Оказалось, что инъекции лептина не приводили к увеличению уровня STAT3, основного проводника сигналов лептина, в нейронах гипоталамуса, которые вырабатывали GnRH, но повышали экспрессию STAT3 в антеровентри-кулярно-перивентрикулярном ядре [8], в котором продуцируются также кисспептин и его рецептор (см. далее). Нокаут гена LEPR в отдельных структурах головного мозга с использованием системы Cre/LoxP показал, что отсутствие рецептора лептина в нейронах, где синтезируется GnRH, не тормозило половое созревание. Напротив, де-леция LEPR в переднем мозге предотвращала наступление пубертата у мышей обоего пола.
Ген LEPR экспрессируется примерно в 70% нейронов, продуцирующих проопиомеланокор-тин (POMC) и участвующих в регуляции жирового обмена, но мРНК LEPR не выявлена в нейронах, синтезирующих GnRH [8]. Поэтому POMC вряд ли может быть проводником действия леп-тина на половую функцию. Лептин должен активировать секрецию GnRH, воздействуя на нейроны, которые экспрессируют LEPR, но не GnRH, и передают гормональный сигнал на нейроны, продуцирующие GnRH. Таким образом, лептин стимулирует секрецию гонадотропинов гипофизом.
В настоящее время изучаются точные механизмы передачи сигнала от нейронов, экспресси-рующих LEPR,, на нейроны, синтезирующие GnRH. Определенную надежду на прогресс в этом направлении дало открытие нового нейро-гормона, вовлеченного в регуляцию репродуктивной функции — кисспептина [9, 10]. У человека ген этого гормона, KISS1, состоящий из четырех экзонов, локализован в хромосоме 1q32. Первые два экзона не транслируются; третий эк-зон включает 38 п.н. 5'-некодирующей области, за которой следует сайт начала трансляции и 100 п.н., кодирующих N-концевой фрагмент белка-предшественника, состоящего из 145 аминокислотных остатков [11]. После протеолитического расщепления белка-предшественника образуются С-концевые активные пептиды — кисспептины-54, -13 и -10. С-концевой остаток кисспептинов ами-дирован, как и у большинства нейрогормонов.
ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КИССПЕПТИНА И ЕГО РЕЦЕПТОРА
В модельных опытах на животных изучены механизмы регуляции кисспептином репродуктивной функции. В нейронах гипоталамуса кисспеп-тин связывается со своим рецептором, который раньше называли рецептором-сиротой Gpr54 и относили к семейству рецепторов родопсина —
сопряженных с G-белками рецепторов с семью трансмембранными доменами. Кисспептин, связавшись со своим рецептором, стимулирует пульсирующую секрецию GnRH, который усиливает продукцию гонадотропинов гипофизом.
При наступлении пубертата экспрессия генов KISS1 и KISS1R возрастает, что указывает на важную функцию белковых продуктов этих генов в регуляции полового созревания. Наиболее сильно экспрессия увеличивается в аркуатном ядре и антеровентрикулярно-перивентрикулярном ядре. Тестостерон и эстрадиол тормозят экспрессию KISS1 в аркуатном ядре и обеспечивают отрицательную обратную связь между половыми стероидами и секрецией гонадотропинов гипофизом. Такая отр
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.