УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2012, том 132, № 2, с. 141-154
УДК 612
КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРИНЦИПЫ СТАРЕНИЯ МОЗГА
© 2012 г. О. А. Гомазков
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, Москва
E-mail: oleg-gomazkov@yandex.ru
Обсуждаются базовые механизмы развития "нормального" старения, которые провоцируют возрастные нейродегенеративные заболевания. Теория "окислительного повреждения" связывает возрастные изменения с накоплением поврежденных митохондрий, которое ведет к прогрессирующей дезорганизации клеток и апоптотической гибели. Существенно отметить, что митохондриальная дисфункция в первую очередь затрагивает популяции уязвимых нейронов, наиболее подверженных апоптозу при нормальном старении и при формировании на этом фоне нейродеструктивных заболеваний типа болезни Альцгеймера, ишемического инсульта и др. Клеточное старение характеризуется прогрессирующим накоплением продуктов, которые удаляются системой аутофагии. Сниженный уровень аутофагии, как показывают многочисленные исследования, играет первостепенную роль при старении. Обосновывается новая позиция о том, что баланс промотирующих и протективных молекулярных и клеточных процессов оказывается ведущей временной детерминантой старения и развития связанных с возрастом патологических процессов.
Ключевые слова: биологическое старение, окислительный стресс, апоптоз, аутофагия, нейродегенеративная патология мозга.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ И СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ СТАРЕНИЯ
Биологическое старение представляет собой одно из фундаментальных явлений жизни, которые объединяют здоровье, болезнь, социально-экономический статус и, наконец смерть индивидуума. Одна их наиболее распространенных точек зрения предполагает, что скорость биологического старения определяется накоплением в организме клеточных и органных повреждений и эти процессы зависят как от генетических факторов, так и от факторов окружающей среды. В последние десятилетия было выдвинуто несколько теорий, рассматривающих сущность самого феномена старения как "прогрессивного замедления всех физиологических функций" [1, 23].
Как показывает анализ данных в базе Pubmed, число публикаций в период 2000-2010 гг; по запросу "aging patient" превысило 18 тыс.; из них около 10 тыс. посвящены вопросам терапии возрастных больных и около 600 рассматривают теоретические аспекты пожилого пациента.
Современное понятие генома постулирует присутствие в генотипе единиц, предопределяющих
возможность развития того или иного заболевания. Одна из последних теорий - геномная концепция - определяет старение как "медленное угасание транскрипционной активности генома", связанное с отдельными генами, набор которых в разных тканях может сильно варьировать [2]. Идентифицируются условно обозначаемые "гены долгожительства" и "гены-регуляторы старения", которые характеризуют "мозаичность" возрастных изменений тканей. Концепция тканевой (органной) "мозаичности" предполагает неодинаковую уязвимость клеточных систем, влияющих на устойчивость организма к предъявляемым обстоятельствам.
В общем плане предполагается, что старение представляет неизбежный процесс аккумуляции негативных изменений в клетках, которые нивелируют адаптационные возможности индивидуума. Старение характеризуется накоплением материала "изношенных" клеточных и субклеточных структур, которые снижают эффективность биологических процессов. Нарушение биологических процессов в клетках обусловлено ослаблением систем репаративных механизмов, которые ликвидируют продукты клеточного повреждения. Точные причины старения остаются непонятыми в полной
мере, хотя многие элементы повреждения выявлены достаточно доказательно. Очевидно, что такие долгоживущие клеточные системы, как кар-диомиоциты и нейроны, не могли бы эффективно работать в течение срока жизни, если бы в них не существовали мощные биохимические и морфологические системы ликвидации поврежденных клеточных структур и, напротив, биохимической и структурной репарации поврежденных органелл. Все более сведений накапливается о роли нейро-генеза как естественного механизма компенсации поврежденных или изношенных структур мозга. Трансформация нейрональных предшественников (стволовых клеток мозга), которая протекает в течение всей жизни индивидуума, оказывается важным звеном функциональной поддержки стареющего мозга. По-видимому, для современного человеческого сообщества, мучительно приспосабливающегося к условиям создаваемой им среды обитания и в условиях цивилизационного насыщения средствами как сохранения, так и разрушения здоровья, рассмотрение клеточных и молекулярных механизмов старения мозга предполагает различные подходы к воздействию на качество и продолжительность жизни человека.
Морфо-физиологические компоненты старения мозга
Структура мозга меняется в течение всей жизни. Онтогенетические исследования, проведенные с помощью магниторезонансной томографии, показывают, что объем мозга и его вентрикулярная система с возрастом редуцируются. Потеря веса мозга в диапазоне от 60 до 90 лет выражается 35%-ной редукцией гиппокампа, 15%-ной - коры мозга и 25%-ной - белого вещества. Толщина кортикального слоя и субкортикальный объем могут меняться в течение одного года на 0.5-1.0%. Эти изменения сопровождаются деструкцией синап-тических узлов и уменьшением нейрональных контактов [18].
В "возрастном мозге" выявляются существенные изменения сосудистой системы. На макроскопическом уровне отмечается ослабление плотности микрососудов, ведущее к снижению микроциркуляторного кровотока и кислородного обеспечения ткани. Изменения в сосудистой стенке (ее утоньшение) сопровождаются сниженной экспрессией рецепторов нейротрофических и ростовых факторов, регуляторов роста и выживания клеточных систем. Потеря части миоцитов и уменьшение диаметра сосудов влечет ухудшение кислородной оксигенации. Все эти изменения не могут не отразиться на рабочем потенциале мозга
и сопряжены с его повышенной уязвимостью к ишемическим и нейродегенеративным влияниям.
В то же время глиальные клетки в возрастном мозге проявляют тенденцию к увеличению, что ассоциируется с выраженной иммунореактивно-стью астроцитов и микроглиальных маркеров. Эти изменения могут интерпретироваться как проявления нейронального воспаления; по крайней мере, как активации микроглии, сопряженной с нейродегенерацией. Таким образом, микроглия в возрастном мозге сама по себе оказывается субъектом клеточного старения [12].
Все эти изменения определяют функциональный статус возрастного мозга, что выражается в ухудшенном контроле скорости реакций, реализации исполнительных процессов, уровней когнитивных функций и общего адаптивного потенциала. Возрастные изменения характеризуются прогрессирующим расстройством взаимосвязанных функций, включающих ощущение, память, распознавание, моторный контроль и эмоциональность. Принимается во внимание возможность снижения когнитивных функций за счет прогрессирующей утраты дифференцировки нервных клеток. В гистологическом материале возрастных особей (людей и приматов) выявлено уменьшение плотности дендритов пирамидальных клеток коры мозга [7, 9]. Как демонстрируют нейрофизиологические исследования, в "возрастном" мозге обнаруживается уменьшение кортикального слоя, интегра-тивного белого вещества, а также снижение до-фаминергической активности и функциональный дисбаланс в сенсомоторном регионе, гиппокампе и затылочной зонах. В то же время отмечается компенсаторное увеличение активности структур переднего мозга, которое коррелирует с поведенческим статусом возрастного индивидуума [20].
В условиях "обогащенной окружающей среды" (иначе говоря, "лучших условий жизне-обитания" - пищи, пространства, отсутствия агрессивных факторов, стимуляции позитивных эмоций) - происходит сохранение и улучшение синаптических взаимодействий в регионах мозга. Эти явления сопровождаются активацией синтеза медиаторов и сбалансированного соотношения глутамата и ГАМК в гиппокампе, а также дофамина и ацетилхолина в префронтальной коре в условиях "мягкого" стресса [30].
Базовые молекулярные компоненты функций возрастного мозга
Одним из самых значительных признаков старения оказывается снижение пластичности мозга - интегративной функции, связующей
соматическую, ментальную и социальную сферы жизнедеятельности. Пайнер и соав. в 2010 г. [32] представили "эпигенетическую гипотезу" изменений когнитивных процессов стареющего мозга. Ее интерпретация предполагает ковалент-ные модификации ДНК и посттрансляционные изменения ядерных белков, которые ведут к необратимым переменам в структуре хроматина. Ассоциируемое с возрастом ухудшение памяти относится к дезинтеграции функций, анатомически связанных с гиппокампом и префронтальной корой мозга. Нейробиологическое обоснование связанного с возрастом дефицита памяти включает аберрантные (т.е. "сбившиеся с правильного пути") изменения в транскрипции генов, которые непреложно влияют на изменение пластичности стареющего мозга [32].
Особая роль принадлежит процессам, связанным с активностью нейронального Са2+. Изменения внутриклеточного Са2+ вызывают каскад событий, влияющих на локальные и генерализованные процессы в нейрональной сети. Величина и длительность диффузии внутриклеточного кальция влияет на долговременную потенциацию электрического сигнала в нейроне, рост и ветвление дендритов. Дизрегуляция нейротрансмиттерной передачи связывается с ослаблением синаптиче-ской пластичности и функций возрастного мозга. Идея о том, что нарушения когнитивных процессов ассоциируются с расстройством кальциевого гомеостаза, подкрепляется многими фактами. Основная часть таких процессов сфокусирована в гиппокампе - структуре, первично связываемой с изменениями памяти. Образно говоря, физиологическое старение оказывается следствием "расползающейся" ассоциации клеток в результате нарушения кальциевого гомеостаза.
Нейрогенез. Трансформация нейральных стволовых клеток в возрастном мозге
Нейрогенез, т.е. образование новых клеточных структур в результате трансформации эндогенных стволовых клеток происходит в течение всей жизни. Этот процес
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.