БИОХИМИЯ, 2007, том 72, вып. 5, с. 586 - 595
УДК 577.352
КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПОГЛИКЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
Обзор
© 2007 г. Н.К. Исаев12*, Е.В. Стельмашук2, Д.Б. Зоров1
1 НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова, 119992 Москва; факс: (495)939-3181,
электронная почта: isaev@genebee.msu.su
2 ГУ НИИ неврологии РАМН, 105064 Москва, пер. Обуха, 5
Поступила в редакцию 24.10.06 После доработки 15.01.07
Приведены данные о внутриклеточных процессах, индуцированных пониженным содержанием глюкозы в нервной ткани. Рассмотрено участие глутаматных и аденозиновых рецепторов, митохондрий, активных форм кислорода (АФК) и ионов кальция в развитии гипогликемического повреждения нейронов. Предполагается, что вызванная гипогликемией кальциевая перегрузка митохондрий нейронов может быть одной из причин увеличения продукции АФК митохондриями при этом патологическом процессе.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипогликемия, глюкоза, нейроны, митохондрии, свободные радикалы, кальций.
Гомеостаз глюкозы в крови и клетке является одним из определяющих факторов нормального функционирования организма в целом, и нервной системы в частности. У здорового человека в норме содержание глюкозы в крови поддерживается в довольно узком интервале (3,1—5,21 мМ, глюкозооксидазный метод определения) [1]. Этот важный параметр зависит, с одной стороны, от притока глюкозы в кровь (в основном из кишечника, печени и почек) и, с другой стороны, от его оттока в работающие и депонирующие ткани. Все эти процессы, сопряженные с транспортом и метаболизмом глюкозы, непосредственно контролируются комплексом гормональных факторов, которые условно могут быть разделены на три типа.
Первый тип гормонов стимулирует утилизацию глюкозы тканями и ее депонирование в форме гликогена, но тормозит глюконеогенез и, следовательно, вызывает снижение содержания глюкозы в крови. Гормоном такого типа действия является инсулин.
Второй тип гормонов стимулирует распад гликогена и глюконеогенез, а следовательно,
Принятые сокращения: АФК — активные формы кислорода, РАЯР-1 — поли(АВР-рибоза)-полимераза-1, АМРА — амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропио-нат, ММБА — М-метил-Б-асиартат.
* Адресат для корреспонденции и запросов оттисков.
вызывает повышение содержания глюкозы в крови. К гормонам этого типа относятся глюка-гон, секретин, вазоактивный интестинальный пептид и адреналин.
Гормоны третьего типа стимулируют глюко-неогенез в печени, тормозят утилизацию глюкозы различными клетками и в результате этих процессов повышают содержание глюкозы в крови. К гормонам этого типа относятся глюко-кортикоиды и СТГ — соматомедины [2].
По-видимому, в регуляции метаболизма глюкозы и энергетического гомеостаза организма принимают участие также нервная система и непосредственно особые, глюкозосенсорные нейроны, потенциал действия которых зависит от содержания глюкозы в межклеточной среде [3, 4]. Возбудимые глюкозой нейроны увеличивают свою активность при повышении концентрации внешней глюкозы, а ингибируемые глюкозой нейроны — при ее понижении. Эти специализированные нейроны используют глюкозу и продукты ее внутриклеточного метаболизма как регулятор своей активности и высвобождения нейротрансмиттера [3—5]. Механизм этой регуляции еще не вполне ясен, но известно, что основные участники процесса — глюкокиназа и калиевые АТР-чувствительные каналы.
Глюкоза из межклеточного пространства транспортируется в возбудимые ею нейроны специфическим переносчиком ОШТЗ, где она
фосфорилируется глюкокиназой. Этот фермент является одним из основных регуляторов синтеза ATP и расположен вблизи митохондрий под цитоплазматической мембраной, содержащей калиевые ATP-чувствительные каналы. Образующийся ATP связывается с этими каналами и вызывает их инактивацию, что ведет к деполяризации клеточной мембраны, входу в цитоплазму кальция по потенциалзависимым каналам и возрастанию нейрональной активности. Локальные изменения концентрации глюкозы вблизи аксонных терминалей также могут инициировать эти процессы и вызывать высвобождение нейромедиатора. Глюкозочувствительные нейроны организуют и отвечают на изменения целого ряда гормональных, метаболических, трансмиттерных и пептидных сигналов, вовлеченных в регуляцию энергетического гомеоста-за и других биологических функций [4].
Понижение содержания глюкозы в крови ниже минимального уровня, к которому адаптирован организм, называемое гипогликемией [6], особенно опасно для клеток центральной и периферической нервной системы даже при нормальном парциальном давлении кислорода. Гипогликемия и как крайнее ее выражение глюкоз-ная депривация представляют большой интерес, так как глюкоза в нервной системе является не только основным источником энергии, необходимой для ее функционирования, но и веществом, способным предотвращать окисление глу-татиона и уменьшать повреждение митохондрий после глутаматной нейротоксичности [7]. Следует отметить, что нарушения транспорта и метаболизма глюкозы являются важными сигналами инициации апоптотического каскада [8].
Причины возникновения гипогликемии очень разнообразны. В частности, эта патология может возникать в результате голодания, возникновения опухолей из островковых клеток поджелудочной железы, которые продуцируют инсулин, а у детей — в результате снижения секреции АКТГ или гормона роста, способствующих повышению содержания сахара в крови. Еще одна причина гипогликемии — введение инсулина в дозе, превышающей необходимое терапевтическое количество, что вызывает сильное снижение содержания глюкозы в крови. Подобное явление часто развивается у больных, которых лечат большими дозами этого гормона. При развитии гипогликемии происходит снижение поступления глюкозы в мозг, что может вызывать судороги, кому [9] и даже смерть. Поэтому исследование повреждений центральной нервной системы при гипогликемии имеет большое клиническое значение. По данным электроэнцефалографии при падении уровня
глюкозы в крови ниже 2 мМ наблюдается снижение активности мозга, которая способна восстанавливаться при нормализации уровня глюкозы в крови. Уменьшение содержания глюкозы ниже 1 мМ вызывает снижение ATP в ткани мозга и необратимые повреждения центральной нервной системы [10].
Функционирование головного мозга по сравнению с другими органами существенно более зависимо от притока глюкозы из крови. Это объясняется прежде всего тем, что собственные запасы данного углевода в мозговой ткани малы по сравнению с высокой интенсивностью его потребления. Если учесть, что вся глюкоза в мозге используется только для окисления, то ее запасы в этом органе могут быть полностью исчерпаны за 4—6 мин [11]. Нервная ткань характеризуется очень высоким уровнем потребления глюкозы; в ней потребляется до 70% глюкозы, образующейся в печени и выделяющейся из нее в кровь [11]. Истощение запасов глюкозы ведет к снижению скорости гликолиза (вследствие этого уменьшается поступление пирувата в цикл трикарбоновых кислот, протекающий в митохондриях) и к снижению генерации ATP этими орга-неллами. При гипогликемии происходит быстрое нарушение ионного баланса цитоплазмы нейронов, где увеличивается концентрация Са2+ и уменьшается концентрация К+. В дальнейшем при длительной гипогликемии развиваются окислительный стресс, освобождение возбуждающих аминокислот, аденозина, активация их рецепторов и поли(АDP-рибоза)-полимеразы-1 (PARP-1) (и, как следствие, ингибирование гликолиза), смещение редокс-потенциала систем (NAD/NADH, GSG/GSSG, NADP/NADPH) за счет превалирования окисленных форм. Терминальной фазой всех этих процессов является некроз или апоптоз нейронов. Такие тяжелые патологии нервной системы, как ишемия, гипогликемия, болезнь Альцгеймера [12—14], сопровождающиеся некротической и апоптоти-ческой гибелью нейронов, характеризуются общим признаком: развитие всех этих заболеваний связано с внутриклеточной глюкозной недостаточностью, которая может происходить в результате понижения концентрации глюкозы в межклеточной среде или вследствие нарушения транспорта глюкозы в клетку.
Транспорт глюкозы в мозг через гематоэнце-фалический барьер осуществляется в основном за счет специфических переносчиков, в то время как на долю пассивной диффузии приходится лишь 5% общего количества транспортируемой глюкозы [11]. Поэтому глюкозное голодание нейронов может происходить не только при понижении содержания глюкозы в крови, но и при
нарушении работы вышеуказанных переносчиков. В частности, это наблюдается при болезни Альцгеймера, когда в-амилоид, накапливаясь в мозге, нарушает нормальное функционирование глюкозного транспортера ОЬиТЗ в нейронах [12, 15]. Предполагается, что гибель нейронов при латеральном амиотрофическом склерозе и шизофрении также сопровождается нарушением транспорта глюкозы в нейроны [8, 16].
Еще одна важная особенность глюкозы в центральной нервной системе заключается в том, что она наряду с глутамином является предшественницей глутамата — наиболее распространенного возбуждающего нейромедиато-ра [17].
УЧАСТИЕ ВОЗБУЖДАЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ В РАЗВИТИИ
ДЕГЕНЕРАЦИИ НЕЙРОНОВ ПРИ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ
При исследовании гипогликемии на различных моделях было обнаружено изменение содержания возбуждающих нейромедиаторов и их предшественников в нервной ткани при этом патологическом процессе. В то же время уже является аксиомой то, что гиперстимуляция глута-матных рецепторов возбуждающими аминокислотами — ведущий патогенетический фактор повреждения нейронов при развитии большинства нейродегенеративных заболеваний. Глутамат как нейромедиатор способен взаимодействовать с несколькими типами мембранных рецепторов: М-метил-Б-аспартатным (ММБА), каинатным и а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионатным (АМРА), специфическими аго-нистами которых являются соответственно N метил-Б-аспартат, каиновая кислота и АМРА [18, 19]. К этой группе относится и хинолиновая кислота, которая также может активировать ММБА-рецепторы [20]. Каждый из этих типов рецепторов ассоциирован со специфическим ионным каналом. Кроме перечисленных выше ионотропных подтипов глутаматных рецепторов сущест
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.