РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2010, том 4(13), №4, с. 367-373
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛИКОПИДА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ НОВОРОЖДЕННЫХ
Н.В. Колесникова
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия
В статье приведены современные представления об особенностях иммунного реагирования доношенных и недоношенных новорожденных детей. Представлены собственные данные влияния глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) (ликопид®, ЗАО «Пептек», Россия) на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов in vitro и in vivo у новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом, с различными вариантами задержки внутриутробного развития, с диабетической фетопатией. Клинически иммунотропные эффекты ликопида® выражались в достоверном снижении частоты неонатальной и вентилятор-ассоциированных пневмоний, длительности ИВЛ и, в целом, приводили к улучшению качества лечения и фармакоэкономических показателей.
Ключевые слова: иммунная система новорожденных, нейтрофильные гранулоциты, новорожденные, иммунотерапия, глюкозаминилмурамилдипептид, ликопид
В последние годы во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей — акушеров-гинекологов, неона-тологов, педиатров — уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием её при патологических состояниях в перинатальном периоде и в раннем детском возрасте [1-3]. По значимости для становления иммунной системы перинатальный период уникален и не сопоставим ни с одним другим возрастным периодом. В процессе перехода новорожденных из стерильных условий внутриутробного развития в условия повышенной антигенной нагрузки неизбежно изменяется состояние различных звеньев иммунной системы. Созревание, обучение лимфоцитов и приобретение ими антиген-распознающего репертуара, формирование иммунного ответа, иммунологической памяти, цитотоксичности, феномена иммунологической толерантности, имеющего место у новорожденных детей, — вот далеко не полный перечень фундаментальных событий, происходящих в перинатальном периоде и раннем детском возрасте [1, 2].
Адрес: 350065 г. Краснодар, ул. Седина, 4 E-mail: troickaya@rambler.ru
К критериям здоровья плода и новорожденного Г.А. Самсыгина и соавт. относят уровень адаптационных возможностей организма, опосредуемых, главным образом, через деятельность нервной, эндокринной и иммунной систем. Именно от адаптации иммунной системы зависят ход иммунных реакций и развитие инфекционных заболеваний в ответ на колонизацию микроорганизмами слизистых оболочек дыхательного, желудочно-кишечного, урогенитального трактов и кожи новорождённого ребёнка [4].
Состояние физиологической незрелости иммунной системы плода и/или новорожденных документировано во многих работах. Так, Neubert R.T. et al. [5] провели сравнительные фенотипические исследования, в результате чего было показано, что среди лимфоцитов пуповинной крови новорожденных в отличие от периферической крови взрослых доноров преобладают «наивные» CD4+CD45RO+CD45RA+ CD29 - T-клетки, тогда как практически отсутствуют T-клетки памяти. Кроме того, свидетельством незрелости фе-тальных клеток считают более низкий уровень экспрессии на них рецепторов к интерлейки-ну-2 (IL-2) — CD25+ [6], проапоптотических молекул Fas (CD95) и лигандов к ним — Fas-L, а
так же снижение относительного содержания общей популяции CD3+-T-лимфоцитов в сочетании с повышенным количеством CD19+-B-клеток [7].
В раннем периоде адаптации у здоровых новорожденных детей отмечаются лабораторные признаки системной воспалительной реакции, сопровождающие увеличением концентраций противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов является одним из ключевых моментов, обуславливающих клиническое состояние ребёнка.
Установленным дефектом фагоцитарной системы в неонатальном периоде является неспособность новорожденного продуцировать и направлять в очаг инфекции адекватное количество фагоцитирующих клеток, тогда как физиологическое увеличение уровня ТФР-р в крови новорожденных может приводить к угнетению оксидазной биоцидности нейтро-фильных гранулоцитов (НГ), что может существенно ослаблять ответ нейтрофилов на внедрение инфекционных агентов. У новорожденных в большей степени инфекции подвержены легкие, что объясняется присущей альвеолярным макрофагам незрелостью [8].
Иммунная система недоношенных детей также имеет свои отличительные черты по сравнению с доношенными детьми и со взрослыми [7]. В частности, иммунокомпетентные клетки недоношенных новорожденных имеют признаки незрелости и являются функционально неполноценными для эффективной защиты ребенка в период массивной антигенной нагрузки при переходе из внутриутробного состояния во внеутробное за счет дефицита клеток-эффекторов и отсутствия достаточного ответа на антигенный стимул [9]. Наряду с этим у недоношенных детей снижена активность естественных киллеров, наблюдается значительная недостаточность фагоцитарной функции микрофагоцитов крови, снижено содержание компонентов комплемента, уменьшена опсонизирующая активность сыворотки, снижена секреция иммунного интерферона [10].
Таким образом, выявленные особенности иммунного статуса новорожденных свидетельствуют о его физиологической незрелости, которая не позволяет обеспечить достаточный уровень эффективной противо-инфекционной защиты в антенатальном и
раннем постнатальном периоде, следствием чего могут быть заболевания новорожденных в раннем неонатальном периоде.
В свою очередь важным резервом в профилактике и лечении инфекционных заболеваний у новорожденных детей и детей раннего возраста, является сочетание этиотропной терапии и рациональной иммунокоррекции. Перспективной для медицины группой бактериальных иммуномодуляторов являются мурамил-содержащие гликопептиды (мура-милдипептиды, МДП) — фрагменты пепти-догликана клеточной стенки бактерий и их синтетические аналоги [11]. Они обладают широким спектром биологической активности, обосновывающим, в частности, их применение в противоопухолевой терапии и при создании новых вакцин в качестве адъювантов [12].
Исследование механизмов действия мура-милдипептидов на иммунокомпетентные клетки базировалось на изучении иммунотропных эффектов аналога — глюкозаминилмурамил-дипептида (ГМДП), полученного полусинтетическим путем. ГМДП попадает в кровяное русло в результате ферментативного гидролиза клеточной стенки бактерий, как при инфицировании организма, так и при деградации естественной микрофлоры кишечника, следствием чего явилось обнаружение в крови здоровых лиц антител к ГМДП, но не к МДП. Главной мишенью иммунотропного действия ГМДП является система моноцитов/макрофагов [13].
К настоящему времени накоплено достаточно сведений, позволяющих считать достоверными иммунотропные эффекты ГМДП и отечественного иммуномодулятора, созданного на его основе — ликопида, в отношении НГ — «профессиональных» микрофагоцитов крови, играющих важную роль в противоми-кробной защите организма [14, 15]. В частности, обнаружена способность МДП в высоких дозах ускорять созревание и выход в кровяное русло НГ с максимумом на 2-е сутки. Известно, что ликопид интенсифицирует практически все функции моноцитов и гранулоцитов (поглощение и киллинг микроорганизмов; киллинг чужеродных клеток); синтез цитоки-нов (ИЛ-1, ФНО, Г-КСФ, а-ИФН); усиливает экспрессию HLA-DR-антигенов, поглощение микроорганизмов, повышает ферментативную активность, продукцию активных форм кислорода и, следовательно, микробицидную активность фагоцитов, что связано с наличи-
ем у них специфических внутриклеточных рецепторов [16]. В частности, в последние годы было установлено, что рецептором для ГМДП является NOD2-рецептор, относящийся к паттерн-распознающим рецепторам (PRR), локализованный цитоплазматически. На основании данных научных фактов можно с уверенностью считать, что иммуномодули-рующие препараты и, в частности, ликопид, оказывают прямое влияние на врожденную иммунную систему преимущественно через сигнальные PRR-молекулы, то есть действуют специфически [17].
Это подтверждается сведениями об имму-номодулирующих эффектах ГМДП (ликопида) в отношении рецепторного аппарата НГ у детей с гнойно-септическими заболеваниями в системе in vitro [14], а также его способность у новорожденных детей в системе in vivo стимулировать спонтанную и индуцированную хемилюминесценцию НГ и повышение уровня CD3-позитивных лимфоцитов [3].
Благодаря вышеперечисленным свойствам ликопид обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и ге-патопротекторным клиническим эффектом. Препарат показал низкий уровень побочных эффектов и высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитных состояний, в том числе и у детей раннего возраста [3, 18]. Разрешение Государственного фармакологического комитета на применение ликопида в педиатрии получено 24 декабря 1998 года, протокол №13. Поэтому среди иммунокор-ректоров для врачей педиатров иммуномоду-лятор ликопид представляет существенный интерес.
Изучение клинической эффективности ликопида у детей проводилось при гнойно-септических процессах, затяжном течении инфекционных заболеваний бактериальной, грибковой и смешанной этиологии у новорожденных детей различного гестационного возраста [3], при вирусных гепатитах А, В и С, при хронических воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в детском возрасте, а так же у детей, страдающих рецидивирующими гнойными инфекциями кожи.
О прямых эффектах ГМДП (ликопида) на функциональную активность НГ практически здоровых детей и больных гнойно-
септическими заболеваниями (ГСЗ) свидетельствуют результаты исследований in vitro [14]. При этом достоверные эффекты ГМДП в системе in vitro состояли в выраженной способности снижать количество НГ детей с ГСЗ, несущих проапоптотический рецептор позитивной активации (CD95 + ), и количество CD16+-Hr; достоверном увеличении количества формазан-позитивных клеток как в спонтанном, так и в стимулированном NBT-тесте, с сохранен
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.