УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 3, с. 44-63
УДК 916.17
КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ СЕРДЦА
© 2010 г. Р. Р. Алиев
Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино, Московская область
Моделирование электрической активности сердца рассмотрено на трёх уровнях: на уровне отдельных клеток, участка ткани, целого органа. Для каждого из названных уровней разработаны как концептуальные математические модели, описывающие общие черты динамики системы, так и детальные модели, позволяющие рассчитывать величины с точностью, сопоставимой с погрешностью экспериментальных измерений. В настоящем обзоре рассмотрены современные подходы и приведены примеры моделирования; основной акцент сделан на моделировании потенциала действия и мембранных ионных токов.
Ключевые слова: кардиоцит, миокард, моделирование, формализм Ходжкина-Хаксли, модель ФитцХью-Нагумо, кабельное уравнение.
ВВЕДЕНИЕ
Сердце, миокард, кардиоцит - каждый из этих объектов представляет собой сложную биологическую систему, в которой происходит множество взаимодействующих друг с другом электрохимических процессов, приводящих в конечном итоге к формированию потенциала действия (ПД) и следующему за ним сокращению. Нарушение нормальной генерации и распространения ПД на любом из указанных трёх уровней может стать причиной заболеваний сердечно-сосудистой системы - основного фактора смертности в развитых странах. Для изучения причин и следствий подобных нарушений используют различные методы, в первую очередь экспериментальные. Однако некоторые задачи (например, неинвазивное картирование трансмурального проведения, измерение динамики сразу нескольких мембранных токов и др.), не имеют экспериментальных методов решения. Для решения таких задач используют математические модели. В настоящей работе приведён краткий обзор традиционных и современных методов математического, в основном компьютерного, моделирования электрической активности кардиоцитов, миокарда, целого органа.
К настоящему времени разработано множество разнообразных моделей, предназначенных для описания различных аспектов электрической активности сердца. Эти модели условно можно разделить на два типа: концептуальные и детальные. Первый тип составляют модели, интенсивно использовавшиеся в 50-е-80-е годы прошлого века. Примеры - модели Винера-Розенблюта
[91] и ФитцХью-Нагумо [47]. Их отличительная особенность - простота в понимании и применении, низкая требовательность к вычислительным ресурсам. Широкое распространение и привлекательность подобных моделей обусловлена тем, что они описывают суть, концепцию явления и, таким образом, применимы не только для описания конкретного объекта, для которого создавались, но, и, как правило, для широкого класса похожих явлений. Например, различные модификации модели ФитцХью-Нагумо широко использовались и используются до сих пор при моделировании распространения нервного импульса, ПД в миокарде, химических волн в реакции Белоусова-Жаботинского, в экологии. Такая универсальность в сочетании с простотой сделала концептуальные модели особенно привлекательными для физиков, успешно развивавших концепцию автоволн и возбудимых сред в конце прошлого века.
Для описания количественной динамики конкретных систем, когда предъявляются высокие требования к качеству моделирования и требуется сравнивать расчётные величины с данными натурных экспериментов, используют детальные модели. Примерами таких детальных моделей служат модели кардиоцита, построенные с использованием формализма Ходжкина-Хаксли [50]. Такие модели включают описание до двух десятков мембранных токов, динамику ионов в саркоплазме, особую регуляцию ионов кальция, элементы внутриклеточной сигнализации. Как результат, расчетные оценки параметров при правильном выборе модели находятся в пределах эксперимен-
Рис. 1. Три компоненты модели электрической активности миокарда: 1 - генерация ПД кардиоцитом (слева, схематически представлены модели аксиоматическая, ФХН, ионная), 2 - связь между кардиоцитами (середина: кабельное уравнение, двухкомпонентная схема, реалистичная динамика щелевых контактов), 3 - геометрия среды (справа: 2D, 3D, реалистичная геометрия сердца).
тальной ошибки. Платой за столь высокую точность является сложность модели, включающей до сотни дифференциальных и алгебраических уравнений, в сравнении с двумя уравнениями классической концептуальной модели ФитцХью-Нагумо. Для детальных моделей требуются значительные вычислительные ресурсы. Так, на современных персональных компьютерах возможен расчёт детальной модели отдельного кардиоци-та, но для расчета небольшого участка миокарда объёмом 10 мм3 , составленного из таких кардио-цитов, как правило, требуется суперкомпьютер.
При моделировании распространения ПД в миокарде необходимо учитывать передачу электрического возбуждения между клетками через щелевые контакты. Из-за неоднородного распределения щелевых контактов электрическое сопротивление и скорость проведения неодинаковы в разных направлениях, т.е. среда анизотропна. Сердце, к тому же, обладает непростой топологией, неоднородно по свойствам, в том числе по анизотропии. При детальном моделировании необходимо учитывать все эти обстоятельства, а именно: 1) генерацию электрического потенциала действия кардиоцитами, 2) связь между кардиоцитами (или блоками клеток при менее детальном моделировании), 3) подходящую геометрию модельной среды (рис. 1).
КОНЦЕПТУАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ МИОКАРДА
Идея о том, что клетки сердца могут генерировать потенциал действия в ответ на электрическое раздражение была известна ещё до того, как сами
ПД были зарегистрированы. В 1871 году Боудиц [31] установил, что при стимуляции сердечная ткань отвечает по принципу "всё или ничего", т.е. при надпороговом раздражении ответ слабо зависит от величины раздражения. Эта идея была использована Винером и Розенблютом, которые в 1946 г. разработали первую компьютерную аксиоматическую модель1 сердечной ткани [91]. Модель была задумана как инструмент для исследования фибрилляции сердца. В этой модели в каждой клетке среды аксиоматически задавались следующие свойства состояния: покоя, возбуждения и рефрактерности. Клетка в каждый момент времени может находиться в одном из этих трех состояний (рис. 2). Клетка рабочего миокарда находится в состоянии покоя до тех пор, пока она не будет возбуждена извне. Состояние возбуждения длится короткое время и практически мгновенно переходит в состояние рефрактерности, которое продолжается от десятков до сотен миллисекунд. Рефрактерность сменяется состоянием покоя. Время пребывания клетки в состоянии покоя обычно многократно превышает состояние рефрактерности.
Эта модель способствовала созданию в 50-60-е гг. понятийного аппарата для качественного описания автоволновых процессов в сердце и во многих других активных средах. В частности, феномен возникновения вращающихся спиральных волн особенно удобно описывать в аксиоматической модели Винера-Розенблюта.
1 Строго говоря, эту модель стали рассчитывать на компьютерах не сами авторы, а их последователи.
Рис. 2. Схема переключения состояний в модели Винера-Розенблюта: возбуждение (Е), рефрактер-ность (Я), покой (Е).
Рис. 3. Нульизоклины (а) и эквивалентная электрическая схема (б) модели ФХН.
В качестве примера применения модели Винера-Розенблюта можно привести работу по исследованию роли холинэргических воздействий в возникновении суправентрикулярных тахиаритмий [17]. В этой работе модель Винера-Розенблюта была модифицирована посредством включения дополнительного состояния невозбудимости. Это состояние отличалось от рефрактер-ности значительно более длительным временем существования, к тому же для развития рефрак-терности необходимо предварительное возбуждение, тогда как переход в невозбудимое состояние мог происходить из состояния покоя. Так, при моделировании действия парасимпатической нервной системы предполагалось, что блуждающие нервы подходят к каждой точке возбудимой среды и могут сделать невозбудимыми любые клетки. С помощью такой модифицированной модели в области предсердий лягушки исследованы вопросы возникновения и поддержания циркуляции возбуждения [17], что в дальнейшем способствовало выявлению невозбудимости при активации интрамуральных нервов и аритмий в изолированном правом предсердии кролика [78].
Представление о потенциале действия в виде "всё или ничего", используемое в аксиоматической модели Винера-Розенблюта, очевидно, является сверхупрощением. Более реалистич-
ное описание генерации и распространения потенциала действия возможно при использовании дифференциальных уравнений. Одной из наиболее эффективных простых моделей, используемых для описания динамики потенциала действия в возбудимых средах, стала модель ФитцХью-Нагумо [47] и её вариации. Эта модель включают два уравнения, первое из которых имеет "№'-образную нуль-изоклину и описывает быструю динамику трансмембранного потенциала Е, а второе описывает медленные трансмембранные токи:
-Е
-Е = /1( Е, г),
м
=/ е, ?).
м
Изначально модель была предложена Фитц-Хью, как упрощение уравнений Ходжкина-Хаксли, описывающих распространения нервного импульса в аксоне кальмара. Формально, ФитцХью, используя редукцию Тихонова, устранил из оригинальной модели Ходжкина-Хаксли воротные переменные И и т, сохраняя лишь одну медленную переменную с динамикой, схожей с динамикой воротной переменной п; динамика этой медленной переменной описывается вторым уравнением ФХН. Результатом сделанных упрощений стала модель, схожая с моделью Ван-дер-Поля [25], использовавшейся для описания автоколебаний.
Немного позже японский инженер Нагумо предложил электрическую схему на туннельном диоде, которая хорошо описывалась уравнениями ФитцХью (рис. 3). Таким образом, эту модель из двух уравнений обычно называют моделью ФитцХью-Нагумо. Следует также отметить, что первое уравнение системы ФХН по сути эквивалентно уравнению Зельдовича и Франк-Каменецкого [9]. Это означает, что описание быстрых движений, деполяризации, фронта ПД в миокарде во многом сходны с описанием движения фро
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.