научная статья по теме КОНЦЕПЦИЯ ЭНДОФЕНОТИПОВ В НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ШИЗОФРЕНИИ Биология

Текст научной статьи на тему «КОНЦЕПЦИЯ ЭНДОФЕНОТИПОВ В НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ШИЗОФРЕНИИ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 6, с. 625-642

ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ

УДК 612.821.2+575.162

КОНЦЕПЦИЯ ЭНДОФЕНОТИПОВ В НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ ШИЗОФРЕНИИ

© 2013 г. А. В. Киренская1, З. И. Сторожева12, В. В. Мямлин1, А. А. Ткаченко1

1Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени В.П. Сербского, МЗ РФ, 2Научно-исследовательский институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН, Москва,

e-mail: neuro11@yandex.ru Поступила в редакцию 15.05.2013 г.

Принята в печать 11.07.2013 г.

В обзоре рассматривается концепция эндофенотипов шизофрении как теоретическая основа для изучения патобиологических механизмов заболевания и формирования комплекса инструментальных методов диагностики. Приведен обзор современного состояния проблемы и наиболее значимые результаты исследования трех нейрофизиологических эндофенотипов шизофрении: торможения вызванного потенциала Р50, предстимульного торможения акустической стартл-реакции и теста с антисаккадами. Описаны имеющиеся сведения относительно нейрофизиологических и нейрохимических механизмов, вовлеченных в выполнение каждого из указанных нейрофизиологических тестов. Рассмотрены результаты исследований ассоциации эн-дофенотипов с полиморфизмом генов, оказывающих влияние на риск развития шизофрении. Показана высокая степень независимости рассмотренных эндофенотипов. Учитывая данные об относительно невысокой степени специфичности каждого из эндофенотипов для шизофрении по сравнению с другими психическими расстройствами, авторы уделяют отдельное внимание модели многомерного эндофенотипа как инструмента для научных исследований и диагностики.

Ключевые слова: шизофрения, эндофенотипы, предстимульное торможение акустической стартл-реакции, торможение потенциала Р50, антисаккады.

The Endophenotype Concept in the Neurophysiological Studies of Schizophrenia

А. V. Kirenskaya, Z. I. Storozheva, V. V. Myamlin, A. A. Tkachenko

Serbsky National Research Centre for Social and Forensic Psychiatry, Ministry of Health of the RF, P.K. Anokhin Institute of Normal Physiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia,

e-mail: neuro11@yandex.ru

The endophenotype concept is considered as theoretical basis for the study of pathobiological mechanisms of schizophrenia and for the development of the complex of instrumental diagnostic methods. The contemporary state of the problem and the most significant results of the study of three neurophysiological schizophrenia endophenotypes are presented in the review: P50 auditory evoked potential suppression, prepulse inhibition of the startle reflex and antisaccade task. The current understanding of the underlying neurophysiological and neurochemical mechanisms is described for each measure. The results of the association studies of neurophysiological endophenotypes with the relevant to schizophrenia genes' polymorphisms are laid down. High degree of independence of the considered endophenotypes is demonstrated. Taking into account the data on relatively low specificity of each endophenotype to schizophrenia compared to other mental disturbances the authors pay special attention to the model of multivariate endophenotype as a scientific and diagnostic tool.

Keywords: schizophrenia, endophenotypes, prepulse inhibition of the startle reflex, P50auditory evoked potential suppression, antisaccades.

DOI: 10.7868/S0044467713060087

2

625

Актуальность изучения биологических механизмов патогенеза шизофрении обусловлена значительной распространенностью, про-гредиентностью, клинической тяжестью и ограниченной эффективностью лечения этого заболевания. Показано, что важная роль в генезе шизофрении принадлежит генетическим факторам [45].

Несмотря на успешное выявление базовой структуры генома человека, психиатрия достигла весьма скромных успехов в выявлении генов или совокупностей генов, "виновных" в развитии психических заболеваний. Затруднения обусловлены не только комплексной многофакторной природой психических расстройств, но и сложностью структурной и функциональной организации мозга.

Генотипы, которые могут быть изучены с помощью методов молекулярной биологии, часто могут служить вероятностными предикторами болезни. В случае болезней, которые хорошо описываются классической (менделевской) генетикой, генотипы прямо указывают на фенотипы. Однако степень генетического влияния не столь ясна в сложных генетических болезнях, к которым относится шизофрения. Модели комплексных генетических расстройств предсказывают сложное взаимодействие между генотипом, фенотипом и эпигенетическими факторами, которое приводит к формированию конкретного фенотипа [45].

В последние годы в исследованиях генетических механизмов наследственной передачи и патофизиологии комплексных психических заболеваний, таких как шизофрения, все большее распространение получает стратегия, направленная на выявление биологических или поведенческих маркеров генотипа [1, 2, 21]. Такие маркеры, или фенотипиче-ские проявления генотипа, получили название эндофенотипов. В отличие от генотипа фенотип представляет собой наблюдаемые характеристики организма, которые являются совместным продуктом генотипа и воздействий окружающей среды. В данной стратегии делается попытка использовать достижения молекулярной биологии для идентификации дисфункции мозга, обусловленной нарушением определенного гена.

Концепция, согласно которой гены и окружающая среда совместно формируют восприимчивость к психическим заболева-

ниям, возникла в первой половине прошлого века, но использование подобного теоретического подхода к изучению этиологии шизофрении и других психических расстройств относится к более позднему времени. Многофакторная модель Дугласа Фалконера (1965), созданная им для диабета и других заболеваний, не описываемых классической генетикой Менделя, была адаптирована для изучения шизофрении.

Эндофенотип — описательный термин для дискретных, генетически детерминированных фенотипов, которые могут быть частью сложного заболевания. Предполагаемые эн-дофенотипы охватывают широкий диапазон признаков — личностные характеристики, размеры структур мозга, нейрохимические, нейрофизиологические, нейропсихологиче-ские показатели и пр. [21].

Согласно "мантре" молекулярной биологии основная единица генетической трансмиссии — изменение структуры или уровня экспрессии протеина. Полагают, что большинство таких модификаций влияет на нейронные функции и нейрофизиологические показатели, которые могут быть оценены с помощью эндофенотипов (рисунок) [22].

Рациональное обоснование использования эндофенотипов в изучении психических заболеваний состоит в том, что фенотипы, связанные с заболеванием, достаточно специализированы и отражают относительно элементарные феномены. Эндофенотипы могут быть объективно охарактеризованы с помощью количественных показателей, получаемых при выполнении лабораторных проб, которые более тесно генетически связаны с нейробиологическим дефицитом, чем клинические макросы (такие как галлюцинации, бред или другие психопатологические проявления). Соответственно число генов, влияющих на вариации этих феноменов, меньше, чем количество генов, которое вовлекается в генез психического заболевания в целом [24, 45]. Из этого следует важная роль эндофенотипов в качестве критериев включения/исключения при формировании выборок для генетического анализа.

Несмотря на очевидные преимущества концепции эндофенотипов, в течение многих лет она не получала широкого распространения. Однако в связи с бурным ростом генетических исследований, развитием классификационных психиатрических систем и

КОНЦЕПЦИЯ ЭНДОФЕНОТИПОВ

Шизофрения и расстройства шизофренического спектра

Симптомы

627

Кандидаты в эндофенотипы

Локусы в геноме

Область хромосомы

1q41, 1q42.1 — 22q11, 21=-

2p21—22-6p22.3 — 15q14

13q14—21■ 1q21-22 -6p21.3

Ген DISC1

COMT, VCFS ?

NRG1, PPP3CC

DTNBP1

CHRNA7

HTR2A

RGS4

TNFa

10p11—15 13q32-34 2p, 2q

Эпистазис (взаимодействие генов)

Биологический системный подход к исследованию шизофрении. Схема "гены — эндофенотипы поведение".

моделированием психических расстройств в экспериментальных исследованиях на животных концепция эндофенотипов наконец-то получила признание. В пользу этого свидетельствует тот факт, что в поисковой системе MEDLINE за весь период до 2000 года обнаружено только 16 упоминаний эндофеноти-пов, а в период с 2000 по 2006 г. — более 460 [24, 45].

В области психиатрии поиск кандидатов в эндофенотипы ведется применительно к не-

скольким психическим заболеваниям — шизофрении, маниакально-депрессивому психозу, депрессии, болезни Альцгеймера, расстройствам личности [22, 94].

При изучении эндофенотипов должно быть учтено следующее [21]:

1) экспрессия генов, оцениваемая в зрелом возрасте и предположительно связанная с изучаемыми эндофенотипами, может модифицироваться такими факторами как созре-

вание, возраст, поражение мозга, лечение, зависимость от психоактивных веществ и пр.;

2) большинство генов экспрессируется в многочисленных отделах мозга, поэтому профиль их экспрессии может оказывать значительно более широкое влияние на церебральные функции, чем наблюдаемое в рамках отдельного эндофенотипа;

3) многие гены, экспрессирующиеся в мозге, вовлечены в развитие нейронов, поэтому их наиболее важные эффекты могут иметь место в пренатальный период;

4) согласно 2-му закону Менделя каждый генетический признак наследуется независимо, поэтому если генетическая природа шизофрении является мультифакторной, то специфические эндофенотипы должны проявляться в потомстве независимо друг от друга.

Поиск эндофенотипов не является простым и однозначным, так как не существует a priori критерия, который мог бы использоваться для принятия решения о том, является ли определенное отклонение, присущее шизофрении или другому психическому заболеванию, проявлением специфического "патологического" генотипа или нет.

Разработан набор критериев (цит. по [52]), которые позволяют рассматривать тот или иной признак в качестве потенциального эн-дофенотипа (ма

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»