научная статья по теме ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА НЕЙРОИММУННОЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ У ПОДРОСТКОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук

Текст научной статьи на тему «ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА НЕЙРОИММУННОЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ У ПОДРОСТКОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ»

ВЕСТНИК ЮЖНОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАН, Том I, № 4, 2005, стр. 72-80

МЕДИЦИНА

УДК 615.21/.26 : 616.12-008.331.1-053.6-4)97 : 616.43

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОФИЛАКТИКА НЕЙРОИММУННОЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ У ПОДРОСТКОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

© 2005 г. Е.Ф. Шин1, Ю.Ю. Чесникова^, Г.Ю. Нагорнаяз, Е.А. Карташова3, О.И. Елисеева1, И.В. Сарвилина1, Ю.В. Горшкова1, Д.В. Зимаков1

Сравнительную оценку эффективности и безопасности применения периндоприла проводили в двух группах пациентов: в контрольной группе (п = 22), получавшей стандартный режим терапии (СРТ); в исследуемой группе (п = 26), получавшей СРТ и периндоприл. Предложена тактика проведения терапевтического лекарственного мониторинга у подростков - изучение концентрации периндоприла в сыворотке крови. Анализ эффективности и безопасности применения периндоприла с целью лекарственной профилактики формирования АГ у подростков показал, что долгосрочная нормализация гемодинамики периндоприлом связана с устранением нарушений в работе нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий.

В настоящее время все чаще появляются данные "доказательной медицины", свидетельствующие о том, что развитие артериальной гипер-тензии (АГ) у взрослых тесно связано с повышением артериального давления (АД) у детей и подростков [1]. Распространенность АГ у детей и подростков колеблется от 1 до 19% по данным различных источников [2]. Согласно современным представлениям, формирование АГ у детей и подростков обусловлено десинхронозом в функционировании нервной, гормональной и иммунной систем [3]. Малоизученными остаются иммунометаболические звенья в механизме возникновения АГ у подростков, а также вопросы дозирования новых антигипертензивных препаратов. В связи с этим не разработаны эффективные и безопасные режимы фармакотерапии.

Одним из ключевых звеньев патогенеза, определяющих формирование повышенного АД у подростков и хронизацию патологического процесса у взрослых, является ренин-ангиотензино-вая система (РАС), которая обеспечивает регуляцию сосудистого тонуса и поддержание гомео-стаза воды и электролитов, а также участвует в развитии структурной адаптации сердца и сосудов при АГ [4]. РАС является важной составляю-

1 Междисциплинарная аналитическая лаборатория Южного научного центра РАН, г. Ростов-на-Дону.

2 Детская поликлиника 17, г. Ростов-на-Дону.

3 Клинико-диагностическая лаборатория Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.

щей нейроиммуноэндокринной системы. Установлено участие генетических факторов в повышении АД у подростков, в частности, при наличии DD-генотипа происходит значительное увеличение массы миокарда, являющейся независимым фактором неблагоприятного течения АГ [1,5].

В связи с вышеперечисленными факторами важным звеном фармакологической коррекции АГ у подростков может являться ингибирование активности РАС. На сегодняшний день не представлены результаты многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, позволяющих включать ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ) в Протоколы ведения пациентов подросткового возраста с АГ.

Поэтому целями настоящей работы явились исследование эффективности и безопасности применения тканеспецифичного ингибитора АПФ периндоприла (Престариум, Servier, Франция) у подростков с АГ с учетом данных индивидуальной фармакокинетики и последующая разработка режимов фармакологической коррекции нейроиммуноэндокринных сетевых взаимодействий у данного контингента больных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование являлось проспективным, сравнительным, плацебо-контролируе-мым с параллельным дизайном. Клинико-фар-макологическое исследование проводилось в со-

ответствии с "Правилами качественных клинических испытаний в Российской Федерации", утвержденными Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ. В исследование было включено 48 подростков (возраст 15-17 лет) с АГ: 30 мальчиков и 18 девочек.

Распределение подростков по целевым группам в соответствии с очередностью их включения в исследование проводилось с помощью таблицы рандомизационных кодов. Сравнительную оценку эффективности и безопасности применения периндоприла проводили в двух группах пациентов: в контрольной группе (22 человека), получавшей в течение всего исследования (21 день) стандартный режим терапии (СРТ), включавший ново-пассит по 1 таблетке 3 раза в день, панангин по 1 таблетке 2 раза в день, дибазол в суточной дозе 5 мг; в исследуемой группе (26 человек): СРТ и периндоприл в среднесуточной дозе 2 мг утром, натощак.

Первичной переменной в исследовании был уровень систолического АД (САД) или диасто-лического АД (ДАД) в области ниже 90% отрезной точки критической кривой распределения АД в каждой группе, соответствующей нормальному уровню АД. Подростки, имеющие показатели САД или ДАД, равные или превышающие 90-й перцентиль, были отнесены в группу с повышенным АД.

"Суррогатными" переменными явились:

- параметры суточного мониторирования АД (СМАД, прибор АВРМ-04, Венгрия);

- показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) при холтеровском мониторировании ЭКГ (DRG, США): средняя частота сердечных сокращений (ЯСС), MEAN (мс), SDNN, rMSSD (мс), pNN50 (%);

- параметры спектрального анализа ВРС с регистрацией следующих частотных диапазонов: HF-высокочастотного (0,15-0,40 Гц), LF-низко-частотного (0,04—0,15 Гц), индекс LF/HF, отражающий уровень вагосимпатического баланса;

- параметры гормонально-метаболического профиля пациентов: уровни адренокортико-тропного гормона (АКТГ), кортизола, иммуно-реактивного инсулина (ИРИ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ) (радиоиммунологический анализ, наборы СП "Белорис");

- показатели клеточного звена иммунитета: определение субпопуляции лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD25+, CD95+) методом проточной цитометрии (цитометр Beckmann Coulter, США), показатели концентрации провоспалительных цитокинов в плазме крови - интерлейкина-1 (IL-1)

и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) (стандартный иммуноферментный метод, тест-система "Протеиновый контур", СПб).

Клиническая фармакокинетика периндоприла в детской популяции исследовалась с помощью высокоэффективной жидкостной хромато-графии/масс-спектрометрии (LC/MS-анализа) (SURVEYOR LC/SURVEYOR MSQ фирма "Thermo Finnigan", США). Моменты взятия крови определялись по стратегии "пик-спад", подразумевающей измерение концентрации непосредственно перед очередным введением и в момент предполагаемого максимума концентрации препарата в крови (Tmax). Результаты LC/MS-анализа у подростков сравнивались с аналогичными параметрами в контрольной группе взрослых пациентов (п = 14). В программе ADAPT II рассчитывались индивидуальные значения оптимальных моментов последующих измерений концентрации периндоприла в крови в популяции.

Оценка тяжести побочных эффектов проводилась по шкалам острой и подострой токсичности ВОЗ.

Статистический анализ результатов исследования проводился на основе программы Statistica 6.0 с расчетом выборочного среднего (М), стандартной ошибки среднего (SEM). Оценка нормальности распределения включала критерий Колмогорова-Смирнова. Сравнение двух независимых выборок выполнено с помощью непарного критерия Стьюдента.

Конечной точкой исследования явилось достижение уровня среднего АД в области ниже 90% отрезной точки кривой распределения в каждой группе. Достижение клинически значимой конечной точки означало уменьшение прогрес-сирования АГ у подростков, снижение частоты госпитализаций по причине повышенного АД в результате применения разработанного режима лекарственной профилактики.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Настоящее исследование показало выраженную клиническую эффективность тканеспеци-фического ингибитора АПФ периндоприла у подростков с АГ, исходные значения САД и ДАД у которых соответствовали 95% перценти-лю.

Как видно из таблиц 1 и 2, назначение СРТ в контрольной группе сопровождалось менее выраженным устранением патологического суточного ритма АД. Одновременно зарегистрирован высокий уровень индекса нестабильности действия (ИНД > 0,5), который свидетельствовал о не-

Таблица 1. Показатели СМАД у подростков исследуемой группы (15-17 лет) на фоне стандартного режима терапии (контрольная группа, где М - среднее значение параметра, БЕ - стандартная ошибка среднего значения)

Время

Параметры

Перцентили 95%

Максимум M±SE

Минимум M±SE

Среднее MISE

До назначения фармакотерапии

Сутки САД, мм рт. ст. 140,4+3,71 182,3+6,71 74,112,11 128,413,09

24 часа ДАД, мм рт. ст. 87,113,38 109,414,65 41,212,67 75,314,19

ЧСС, уд. в мин. 105,415,76 135,215,80 56,412,05 95,512,99

День САД, мм рт. ст. 143,512,36 184,516,2 90,512,95 136,712,74

10.00- ДАД, мм рт. ст. 89,4+4,25 110,214,32 43,413,91 76,514,15

22.00 ЧСС, уд. в мин. 107,514,37 141,415,21 55,413,27 95,412,96

День САД, мм рт. ст. 127,4+3,09 150,615,46 72,413,72 111,714,21

10.00- ДАД, мм рт. ст. 71,5+2,81 83,412,53 41,1+2,91 62,513,04

22.00 ЧСС, уд. в мин. 100,4+4,28 110,712,80 46,513,25 78,4+3,57

На фоне СРТ

Сутки САД, мм рт. ст. 130,4+4,75* 158,215,24* 62,413,71** 110,616,20*

24 часа ДАД, мм рт. ст. 82,412,72 94,313,21* 38,212,22 66,513,31 *

ЧСС, уд. в мин. 84,612,82* 100,2+3,44* 46,4+2,76* 73,413,92*

День САД, мм рт. ст. 136,214,16 160,516,12* 70,2+3,52* 115,614,24*

10.00- ДАД, мм рт. ст. 84,3+3,57 9613,42* 42,412,12 69,412,92*

22.00 ЧСС, уд. в мин. 86,213,52* 102,413,96* 48,612,28 75,413,78*

День САД, мм рт. ст. 115,614,42* 136,215,25* 58,4+2,70* 97,8+3,96*

10.00- ДАД, мм рт. ст. 68,2+2,80 72,4+3,46 36,712,15 54,612,84

22.00 ЧСС, уд. в мин. 80,413,36* 98,513,71* 44,5+2,71 71,213,72

* Уровень значимости р < 0,05 ** Уровень значимости р < 0,01

Таблица 2. Показатели суточного индекса, индекса времени и индекса площади у подростков (15-17 лет) в контрольной и исследуемой группах (где М - среднее значение параметра, 8Е - стандартная ошибка

среднего значения)

Параметры День Ночь

MISE

Контрольная группа (п = 22)

СИ(%) 6,9±2,18 7,2±2Д4

СИ (%) 38,49±3,63 29,3013,33

ИП, мм рт. ст. час 27,73±4,02 21,32±2,5

На фоне СРТ

СИ (%) 8,26±2,42 9,83±2,74

СИ (%) 3

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук»