НЕЙРОХИМИЯ, 2014, том 31, № 4, с. 269-275
= ОБЗОРЫ =
УДК 616.832-004.2
ЛИПИДЫ МИЕЛИНА В РАЗВИТИИ АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЙ
ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ
© 2014 г. М. В. Иванова1, *, А. И. Тухватулин2, А. Ш. Джаруллаева2, Д. Ю. Логунов2, М. Н. Захарова1
1ФГБУ "Научный центр неврологии" РАМН 2ФГБУ "НИИэпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Рассеянный склероз — хроническое демиелинизирующее аутоиммунное воспалительное заболевание ЦНС, при котором происходит активация иммунной системы в отношении компонентов мие-линовой оболочки нейронов. Липиды составляют 70% миелиновой оболочки и имеют важное структурное и функциональное значение. Появляется все больше данных, указывающих на то, что липиды вовлечены в развитие иммунного ответа при рассеянном склерозе. Это может быть связано с энцефалитогенностью самих липидов, наличием гомологичных антигенных детерминант с вирусами или бактериями, участием в регуляции иммунных реакций, модулированием энцефалитоген-ности белков. В данном обзоре рассматриваются механизмы воздействия липидов на иммунную систему и значение этих процессов в развитии рассеянного склероза.
Ключевые слова:рассеянный склероз, липиды миелина, толл-подобныерецепторы, СБ1, аутоантитела.
Б01: 10.7868/81027813314040037
ВВЕДЕНИЕ
Рассеянный склероз (РС) — воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое возникает в молодом возрасте, характеризуется хроническим течением и неминуемо приводит к инвалидности. По современным представлениям, в основе РС лежит аутоиммунный процесс, который может запускаться и поддерживаться инфекционными или другими внешними факторами, на фоне генетической предрасположенности. Причины и механизм развития заболевания неясны. Обязательными звеньями патогенеза являются воспаление, демиелинизация, нейродегенерация. На каждом из этих этапов заболевания важную роль играют иммунопатологические реакции.
По данным многих ученых, основным звеном иммунной системы, участвующим в развитии рассеянного склероза является Т-клеточный иммунитет. Центральными событиями в развитии патологического процесса являются активация Т-клеток за пределами ЦНС, их миграция в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), их реактивация с помощью антигенов миелина и возникающий в результате воспалительный ответ, который приводит к демиелинизации [1].
* Адресат для корреспонденции: 125367, Москва, Волоколамское ш., 80, тел.: 8(916)455-03-07, e-mail: fspsbl@gmail.com.
В то же время в последние годы появляется все больше данных о роли других элементов иммунной системы, таких как врожденный иммунитет, В-клеточный ответ. Особое внимание стало уделяться небелковым, в первую очередь липидным антигенам. Они могут вызывать активацию им-мунокомпетентных клеток и участвовать в регуляции воспалительных реакций, ускоряя запуск иммунного ответа и потенцируя или ингибируя иммунопатологические реакции, и, возможно, выступать в роли лигандов рецепторов клеток иммунной системы или самостоятельных антигенов. Механизмы взаимодействия липидных антигенов с иммунной системой пока во многом неясны. В данном обзоре приведены существующие на сегодняшний день данные о взаимодействии липидов с различными звеньями иммунной системы и возможном значении этих процессов в развитии РС.
ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ МИЕЛИНОВОЙ ОБОЛОЧКИ И ЕГО ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ РС
Липиды составляют 70—85% сухого веса миелиновой оболочки [2]. Липиды миелина находятся в более или менее постоянном молярном соотношении — холестерин : фосфолипиды (глицерофосфо-липиды и сфингомиелины) : гликосфинголипиды 4 : 2 : 2 [2]. Гликосфинголипиды миелина пред-
ставлены цереброзидами, сульфатидами и ган-глиозидами, имеющими углеводный остаток со сложной структурой, благодаря чему они могут распознаваться различными белками, в том числе рецепторами врожденной и приобретенной иммунной системы и антителами. Гликосфинголипи-ды участвуют в образовании липидных рафтов — функционально значимых участков мембраны, участвующих в сигнальной трансдукции, межклеточном взаимодействии и взаимодействии ли-гандов с рецепторами и др. [3], имеют важное структурное значение, а также играют роль в процессах пролиферации, дифференцировки, активации или ингибирования апоптоза и стрессовых реакциях [4, 5].
При демиелинизирующих заболеваниях происходит изменение липидного состава миелина. В белом веществе происходит снижение уровней суль-фатида, сфингомиелина, холестерина, ганглиози-дов и повышение уровней гидроксилорованного сульфатида, фосфатидилсерина (ФС), фосфатиди-лэтаноламина (ФЭ) и полиненасыщенных жирных кислот [6, 7]. В очаге РС происходит значительное снижение уровня GM1 и GM2, полное исчезновение GM4, повышение GD2, GD3, GQ1, а также по-лисиалированных ганглиозидов. Во время ремиссии эти изменения в основном сохраняются, но они могут быть менее выраженными.
При моделировании структуры миелина с измененным составом при РС было предположено, что его стабильность и способность изолировать аксоны уменьшается, что согласуется с концепцией раннего аксонального повреждения при РС [8]. Интересно отметить, что при наследственных заболеваниях, в ходе которых отмечается дефицит галактоцереброзидов или ганглиозидов характерно нарушение дифференцировки и/или функционирования нервной ткани [5, 9]. Изменение состава и уровня липидов также приводит к активации или подавлению определенных звеньев иммунной системы, что было отмечено как при наследственных заболеваниях, при которых происходит изменение состава липидов миелина [10, 11], так и при демиенизирующих заболеваниях.
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Толл-подобные рецепторы (TLR) являются наиболее подробно охарактеризованной группой семейства паттерн-распознающих рецепторов (PRR). PRR называют рецепторы врожденной иммунной системы, распознающие определенные высококонсервативные молекулярные паттерны (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns) различных микроорганизмов и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs, damage-associated molecular patterns), высвобождающиеся в ответ на повреждение тканей организма. В ответ на взаимодействие рецеп-
тора с лигандом происходит активация реакций врожденного и приобретенного иммунитета. В настоящее время описано 13 TLR, 10 из которых встречаются у людей. Они экспрессируются в различной комбинации на всех клетках организма, но наиболее полный набор представлен на клетках гемопоэтического ряда [12].
TLR можно разделить на две группы. К первой относятся рецепторы, распознающие лиганды самостоятельно, при взаимодействии с ними они образуют гомодимеры (TLR 3, 5, 7, 8, 9). Большая часть молекул этой группы является эндосомны-ми рецепторами (TLR 3, 7, 8, 9). Как правило, их лиганды относятся к одному классу соединений: TLR 5 — белки, TLR 3, 7, 8, 9 — нуклеиновые кислоты. TLR 1, 2, 4, 6 для распознавания лигандов требуются другие корецепторные молекулы (это могут быть другие TLR или адапторные молекулы). Все они находятся на наружной поверхности мембраны и распознают огромное множество лигандов, относящихся к различным классам соединений, таким как белки, пептидогликаны, ли-попротеины, гликолипиды, липополисахариды идр. [13].
Взаимодействие TLR с липидами охарактеризовано мало. Недавно было показано, что мембранные липиды Plasmodium falciparum, вызывающего малярию, взаимодействуют c TLR2 и активируют иммунный ответ [14], а сфинголипиды стенки Sphingobacterium spiritivorum связываются с TLR4 [15]. Насыщенные жирные кислоты активируют TLR2 эндотелиальных клеток, что способствует выработке провоспалительных цитокинов и может усугубить эндотелиальную дисфункцию [16]. В то же время липиды высоковирулентных штаммов Francisella tularensis, вызывающего туляремию, были способны ингибировать выработку цитокинов, связанных с активацией TLR2 собственными лигандами [17]. Сфингозин-1-фосфат (S1P) ингибирует продукцию CXCL8 в ответ на TLR-зависимую активацию Т-лимфоцитов [18], но потенциирует выработку провоспалительных цитокинов, индуцированную активацией TLR4, в культуре эпителиальных клеток десны человека [19]. Смесь ганглиозидов GD1a, GM1 и GT1b, а также GD1a могут ингибировать активацию TLR5 собственным лигандом [20]. GD1a, GM1, GD1b ингибируют активацию TLR7/8 собственными лигандами [21]. Таким образом, липиды могут быть лигандами различных TLR, а также потенциировать или ингибировать иммунные реакции, связанные с активацией TLR собственными лигандами.
При взаимодействии TLR с лигандами происходит активация сигнальных каскадов, что приводит к активации ядерных факторов транскрипции, основным из которых является NFkB [22]. Результатом активации ядерных факторов тран-
4
Значение Толл-рецепторов при РС. Цифрами обозначены номера Толл-рецепторов. Знаки "+" и "—" отражают потен-циирование и ингибирование, соответственно, воспалительных реакций при РС.
скрипции является повышение экспрессии определенного набора цитокинов, а также мембранных молекул, обеспечивающих миграцию и взаимодействие с другими клетками. Благодаря этому TLR обеспечивают реакции врожденного иммунитета, а также контролируют приобретенный иммунитет (Т- и В-клеточный). Ключевым значением для активации Т-лимфоцитов обладают дендритные клетки ^С). Во-первых, они являются антиген-представляющими клетками. Во-вторых, в ответ на взаимодействие TLR с лиган-дом DC секретируют набор цитокинов и кости-муляторных молекул, которые в высокой степени определяют направление дифференцировки Т-лимфоцитов (ТЫ, ТМ, ТЫ7, CTL, Тге§ и др.). Но TLR экспрессируются также на поверхности Т- и В-лимфоцитов, и функция этих клеток может регулироваться не только посредством дендритных клеток, но и напрямую собственными рецепторами. Стимуляция TLR на поверхности В-клеток приводит к их поликлональной активации и продукции низкоаффинных иммуноглобулинов класса М (1§М). Активация В-клеток, независимая от Т-клеток, обычно приводит к продукции антител, направленных на наиболее обильные компоненты бактериальной стенки, например фосфатидилхолин [23]. При поликлональной активации не исключено появление ауторе
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.