УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 2, с. 68-89
УДК 611.2.612.28.616
МЕХАНИЗМЫ И ФАКТОРЫ АНГИОГЕНЕЗА © 2010 г. А.Ф. Повещенко, В.И Коненков
НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, Новосибирск
Ангиогенез или формирование новых сосудов из предсуществующих капилляров - тема, которая в течение многих лет вызывает неослабевающий научный интерес у исследователей. В обзоре представлены клеточные и молекулярные механизмы образования новых сосудов в физиологических и патологических условиях. Описаны проангиогенные и антиангиогенные факторы, что важно в связи с их клиническим применением при стимуляции или ингибиции сосудистого роста, для лечения разнообразных патологий. Так, ингибиция ангиогенеза является одним из подходов в лечении таких патологий, как рак, ревматоидный артрит. Описание механизмов и факторов ангио-генеза необходимо для дальнейшего обсуждения потенциала и ограничений в области новых терапевтических стратегий лечения болезней, в патогенезе которых ангиогенез играет важную роль.
Ключевые слова: васкулогенез, ангиогенез, фактор роста эндотелия сосудов ^БОБ), рак.
ВВЕДЕНИЕ
Процессы образования сосудов разнообразны: васкулогенез, ангиогенез, артериогенез (образование капиллярных сетей, коллатеральных сосудов в ишемизированной ткани), ангиогенез в нормальных и патологических условиях. Два отдельных, различных механизма васкулогенеза и ангиогенеза осуществляют образование сосудистой сети в эмбриональном периоде развития. Термин "васкулогенез" обозначает образование новых сосудов во взрослом организме из эндоте-лиальных стволовых клеток костного мозга [145]. Васкулогенез направлен на образование, диффе-ренцировку и рост кровеносных сосудов из мезо-дермальных гемангиобластов. Ангиогенез ответствен за ремодулирование и экспансию этой сети. Ангиогенез представляет собой многоступенчатый процесс образования новых кровеносных сосудов из предсуществующих капилляров посредством миграции и пролиферации зрелых эн-дотелиальных клеток. Ангиогенез включает в себя два разных механизма: "sprouting angiogenesis" -обазование эндотелиальных сосудистых отростков, "intussusceptive angiogenesis" - образование сосудов путем инвагинации (впячивания). "Sprouting angiogenesis" - основан на процессах миграции, пролиферации эндотелиальных клеток и образования отростков трубчатых структур. "Intussusceptive angiogenesis" - основан на инвагинации стенки сосуда и образовании тканевой складки, внутрисосудистой перегородки, а затем нового сосуда. В процессе ангиогенеза взаимодействуют компоненты внеклеточного матрикса, растворимые факторы и клетки.
1. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АНГИОГЕНЕЗА
Процесс ангиогенеза, проходящий путем образования отростков сосудов (sprouting), состоит из нескольких последовательных шагов. Клеточные механизмы этой разновидности ангиогенеза можно представить ставшей уже классической схемой, описанной многими авторами [56, 8, 36, 129]. 1. Начальный этап ангиогенеза - расширение сосудов, увеличение их проницаемости и ослабление межклеточных связей. 2. Растворение базальной мембраны внеклеточного матрикса, вызываемое активацией протеаз, включая активацию ферментов (коллагеназу IV типа, активатор плазминогена) (рис. 1). 3. Миграция эндотели-альных клеток из стенок сосудов через перивас-кулярную ткань и паренхиму по направлению к ангиогенному стимулу. 4. Выравнивание (регулировка) эндотелиальных клеток в биполярное состояние. Репродукция эндотелиальных клеток позади фронта мигрирующих эндотелиальных клеток. 5. Образование просвета (пространства) отростка нового сосуда. Образование петель и возникновение капилляров. 6. Развитие капилляров, миграция перицитов и фибробластов, возникновение базальных мембран новых сосудов. 7. Формирование сосудов. Перициты и гладко-мышечные клетки в конечном счете с течением времени выстраиваются в линию вдоль эндоте-лиальных клеток снаружи капилляра в процессе "созревания" капиллярной стенки.
Инвагинирующий (впячивающий) тип ангио-генеза (intussusceptive angiogenesis) (рис. 2) ин-
Рис. 1. Начальные стадии антиогенеза (Aprouting angiogenesis).
1. Микрососуды. 2. Капиллярное прорастание. 3. Интег-рины. 4. Протеазы. 5. Базальная мембрана. 6. Перици-ны. 7. Эндотелиальная клетка. 8. Экстрацеллюлярный матрикс. 9. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Expert Reviews in Molecular Medicine C 2003) Cambridge University Press http://www.expertreviews.org/.
QWÖ0
Рис. 2. Инвагинирующий (впячивающий) тип антиогенеза (intussuceptive angiogenesis). A. Внутрипро-странственная тканевая складка образуется путем впячивания и образования выступа эндотелиальных клеток. B и C. Складка удлиняется и истончается D. Образуется контакт между противоположными частями эндотелиального слоя. E and F. Интеграция клеточных мембран эндотелиальных клеток приводит к образованию трансцеллюлярных пространств. G-I J-L. Повторение процесса и образование новых сосудистых фрагментов.
вагинирующии рост сосудов предполагает, что образуется впячивание, складка интерстици-альноИ ткани, называемой тканевоИ колонкой, столбиком, таким образом разделяющей просвет сосуда (например, капилляра в легких) [129]. В настоящее время инвагинирующий микрососудистый рост обнаружен во многих органах и тканях. Этапы, общие для инвагинирующе-го ангиогенеза, проанализированы и описаны. 1. Появляется впячивание стенки вены на всем ее протяжении в регионе капиллярной циркуляции [39, 129]. 2. Образуется перегородка в результате впячивания эндотелиального слоя в просвет сосуда. Перегородка формируется не только из эндотелиальных клеток, но и коллагеновых нитей и покрыта фибрином. Синтез коллагеновых нитей - обязателен для образования внутрисосу-дистых перегородок и их стабилизации. 3. Данный процесс предполагает деградацию базаль-ной мембраны и истончение эндотелиальных клеток до тех пор, когда клеточные мембраны расплавляются, что приводит к образованию трансцеллюлярных полостей. 4. Видоизменение эндотелиальных клеток в кольцевые структуры способствует экспансии, увеличению сосудистых просветов, сосудистых пространств. Деление сосудов происходит путем воссоединения тканевых складок, находящихся на противоположных сторонах сосудистой стенки, таким образом, в конце концов образуются более мелкие по диаметру сосуды. 5. Происходит формирование базальной мембраны, продолжение роста и развития нового сосуда.
Длительное отсутствие или присутствие ан-гиогенных стимулов (факторов) приводит соответственно к регрессии или прогрессивному развитию вновь образовавшихся сосудов. В течение васкулогенеза ангиобласты пролиферируют и сливаются в примитивную сеть сосудов, известную как первичное капиллярное сплетение. Вас-кулогенез увеличивается в сердце и первичных васкулярных сплетениях в эмбриональном желточном мешке. Иначе говоря, сосудистая сеть взрослых происходит из сети сосудов, которые первоначально образовались в эмбрионе в результате васкулогенеза, процесса посредством которого сосуды образуются de novo из эндоте-лиальных клеток прекурсоров, называемых ан-гиобластами [145]. Сеть эндотелиальных клеток, создаваемая васкулогенезом, в дальнейшем служит каркасом для ангиогенеза. Пример ангио-генеза - репаративный процесс заживления ран [95]. В процессе создания новых кровеносных сосудов должны быть удалены интрамуральные (внутристеночные) клетки-перициты отростков
сосудов, а затем эндотелиальные клетки базаль-ной мембраны и экстрацеллюлярного матрикса деградируются ферментами - металлопротеи-назами [120], стромальными клетками создается новый матрикс. Этот новый матрикс вместе с ростовыми факторами способствует миграции и пролиферации эндотелиальных клеток. После достаточного деления эндотелиальных клеток возникает монослой, который формирует трубкообразную структуру. Клетки стенки сосуда - перициты рекрутируются на поверхность эндотелия, а сосуды, непокрытые перицитами, регрессируют. В новых сосудах устанавливается движение крови. Ангиогенез находится под контролем множества различных регуляторных факторов. Многие позитивно и негативно действующие факторы воздействуют на ангиогенез, среди них растворимые пептиды, факторы, связанные с мембраной клетки, осуществляющие межклеточные контакты, взаимодействия между клетками и матриксом.
2. МОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОНТРОЛЬ АНТИОГЕНЕЗА
2.1. Инициация ангиогенного ответа, начальные этапы ангиогенеза
Процесс ангиогенеза начинается с того, что в ответ на гипоксические или ишемические стимулы из различных клеточных источников выделяются цитокины. Ангиогенез в физиологических и патологических условиях начинается с активации эндотелиальных клеток. Фактор роста эндотелия сосудов (УБОР), главный фактор в инициации ангиогенеза, индуцирует вазодилатацию через продукцию эндотелиальными клетками окиси азота (N0). N0 вызывает увеличение проницаемости эндотелиальных клеток [185], позволяет белкам плазмы проникать в ткань для формирования богатой фибрином временной сосудистой сети [42]. Экспрессия рецепторов УБОБ усиливается в условиях гипоксии и ишемии [58]. Продукция самого УБОБ находится под контролем индуцируемого при гипоксии фактора-1 (Н/Б-1), что усиливает представление о раннем вовлечении УБОБ в ангиогенный ответ. Кроме того, УБОБ активно продуцируется гипоксическими опухолевыми клетками, макрофагами и другими клетками иммунной системы [14]. Кроме вазоди-латации и увеличения сосудистой проницаемости УБОБ может индуцировать экспрессию протеаз и рецепторов важных в клеточной реконструкции, способен предотвратить апоптоз эндотелиальных клеток [52, 73].
2.2. Неоваскуляризация и образование зрелой, стабильной сосудистой сети
Взаимодействие эндотелиальных клеток с экстраклеточным матриксом и мезенхимальными клетками необходимо для образования стабильной сосудистой сети. Поэтому после пролиферации, созревания и образования эндотелиальных сосудистых структур необходимо привлечение клеток в окружающие слои сосудистой стенки (эти клетки состоят из перицитов в мелких сосудах и гладкомышечных клеток в крупных сосудах). Эндотелиальные клетки завершают этот процесс опосредованно, через синтез и секрецию фактора роста тр
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.