УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 1, с. 75-93
УДК 612.017.2:612.63
МЕХАНИЗМЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРОТЕКАЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ
© 2010 г. С.В. Ширшев
Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь
В обзоре представлены сведения, отражающие возможные механизмы благодаря которым формируется толерантность иммунной системы матери к фетоплацентарной структуре в период физиологически протекающией беременности. Рассмотрены условия, формирующие системную и периферическую толерантность. Охарактеризованы основные регуляторные клетки и молекулы, принимающие непосредственное участие в реализации толерантности в отношении антигенов плода. Отдельно обсуждаются процессы экстратимической дифференцировки Т-лимфоцитов и апоптоз-индуцирующие лиганды плаценты, как важные механизмы, поддерживающие состояние толерантности.
Под толерантностью понимается отсутствие антиген-специфичного иммунного ответа, связанное с недостаточной доступностью антигенных структур, отсутствием специфических Г-клеток (делеция) или с недостаточным количеством сигналов активации (анергия), а также с супрессией иммунного ответа [141]. У млекопитающих и человека беременность является единственным физиологическим феноменом, при котором иммунная система, распознавая аллоан-тигены плода, реализует ответ в виде системной и периферической толерантности. Формирование толерантности возможно благодаря наличию двух путей сенсибилизации:
1) центральный, реализуемый при выходе фе-тальных клеток в материнскую циркуляцию, в основном, через депортацию клеток трофобласта, и эритроцитов плода [25].
2) локальный, связанный с процессингом ал-лоантигена антигенпрезентирующими клетками (APC), которые присутствуют в децидуальной оболочке и регионарных лимфатических узлах (ЛУ).
Уже при первой беременности Г-клетки матери распознают антигены зиготы, что подтверждается увеличением регионарных ЛУ и отменой этого увеличения при повторной беременности, инволюцией тимуса при аллобеременности, и появлением материнских антиотцовских антител.
Фетальные клетки являются основными кандидатами на роль сенсибилизаторов, поскольку поступают в материнскую циркуляцию намного раньше, чем заканчивается беременность. Давно известно, что существует миграция трофобласт-ных клеток и целых ворсинчатых фрагментов в
материнский кровоток, которые могут накапливаться в легких. Исследования на крысах показали, что основным участком сенсибилизации, в этом случае, является селезенка [124]. Однако она не единственное место, где материнская иммунная система «знакомится» с антигенами плода. Так, инволюцию тимуса, возникающую только при аллогенной беременности, можно имитировать при внутрибрюшинном введении экстрактов плаценты и аллоантигенов, которая, однако, не развивается, если животные были толерантны к отцовским аллоантигенам. Это относится и к регионарным ЛУ [25].
Таким образом, системная толерантность при физиологически развивающейся беременности является ответом организма матери на сенсибилизацию фетальными антигенами.
СИСТЕМНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРОТЕКАЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ
Известно, что при беременности увеличивается число естественных регуляторных Г-клеток (Treg), которые отвечают за индукцию и поддержание состояния толерантности [8]. Кроме того, доминирование системных ответов 2 типа, сопровождающихся продукцией блокирующих антител и депрессией антиотцовских цитотоксических ответов, поддерживает состояние толерантности на системном (центральном) уровне [2].
Многоплодная беременность, как правило, индуцирует толерантность либо к отцовским аллоантигенам, либо к И-У антигену, которую можно
перенести с помощью Г-лимфоцитов супрессо-ров (Тя) девственным мышам-реципиентам [123]. Подобные антиген-специфические, супрессорные Г-клетки были идентифицированы и у беременных женщин [38].
Факторами, индуцирующими центральную толерантность при беременности, являются гормоны плаценты [2]. Наиболее активным иммуно-регулятором является прогестерон (Рг), который синтезируется в больших количествах плацентой и способен угнетать системный иммунный ответ [2]. Установлены выраженные эффекты этого гормона на процессы формирования толерантности к фетальным антигенам. В частности, Рг способен смещать Г-хелпер (ТИ)ИТН2 баланс в сторону Тй2-клеток [105]. Распознавание молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса, на плодных клетках, попавших в кровоток, вызывает экспрессию рецептора Рт-РтЯ на СБ8+ лимфоцитах [132], что в присутствии высоких доз гормона приводит к продукции прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора (РЖР), который супрессирует активность натуральных клеток киллеров (ЫК) [131] и участвует в формировании ТН2 доминирования как на системном, так и локальном уровне в зоне маточно-пла-центарного интерфейса, ингибируя экспрессию интерлейкина (IX)-12 активированными лимфоцитами и повышая продукцию /Х-10 клетками селезенки [130], где и осуществляется "знакомство" с фетальными антигенами.
Предварительная иммунизация матери алло-антигенами отца в комбинациях скрещиваний СБЛ/1 х Л/1 и И-2к х Н-2а, беременные самки которых имеют как анти-отцовские блокирующие антитела, так и антиген-специфичные Гя-клетки, с последующей пересадкой 5А1 саркомы, показала парадоксальный результат. Вместо демонстрации классического энханцемент-эффекта, типичного для первой беременности, саркома отторглась по вторичному типу, из-за присутствия цитотоксических антител (/§£2) и антиотцовских цитотоксических Г-лимфоцитов (ЦТЛ). При этом потомство было совершенно здоровым, а плаценты - крупного размера [91]. Авторы пришли к выводу, что системная иммуносупрессия необязательна для успешной беременности, но и не препятствует ее развитию. Однако гормон-зависимые системные изменения иммунной реактивности при беременности вносят существенный вклад в формирование локальной или периферической толерантности. Продукция ТН2 цитокинов является основой для индукции и поддержания толерантности. Так, профиль ци-токинов, экспрессируемых во время индукции
толерантности, характеризуется резким понижением уровней IL-2 и интерферона (IFN)-y, при одновременном повышении транскриптов IL-4 и IL-10 [76]. Следовательно, Th1/Th2 парадигма может представлять собой основу для понимания механизмов отторжения и толерантности при беременности и трансплантации.
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ФИЗИОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Периферическая толерантность достигается благодаря изменению системной иммунной реактивности из-за ^2-доминирования, делеции Г-клеток или их анергии, и дополнительной индукции Treg. Вне беременности периферическая толерантность гарантирует, что клетки, избежавшие негативной селекции в тимусе (центральная или системная толерантность), не смогут реализовать аутоиммунные функции [65]. Это, в свою очередь, формирует иммунную привилегию участкам, к которым относится и беременная матка [109]. Важным механизмом, который активирует супрессию периферических Г-клеток, является присутствие различных T регуляторных клеток. Практически во всех случаях супрессии, присутствие Treg оказывается доминирующим механизмом опосредования периферической толерантности. Локальная толерантность во время беременности формируется, как правило, как на уровне децидуальной оболочки, так и на уровне регионарных ЛУ, где материнские клетки иммунной системы сталкиваются с фетальными антигенами трофобласта [109].
Во время беременности антигенная нагрузка регионарных ЛУ приводит к дополнительному хомингу в них APC. Специфические локальные условия, определяемые Th2/Th3 цитокинами и иммуносупрессивными гормонами плаценты в пределах участка столкновения с антигеном, поляризуют способность APC, которые, прежде всего, представлены толерогенными (To/)-денд-ритными клетками (DC), запускать альтернативные субпопуляции эффекторных и регулятор-ных Г-лимфоцитов [127]. Любое микроокружение, благодаря которому Г-клетки постоянно получают неполное или низкое презентирова-ние антигена, инициирует толерогенный ответ по умолчанию [143]. Поэтому для индукции и поддержания толерантности иммунная система должна непрерывно "видеть" аллоантиген, что и наблюдается при физиологической беременности.
Адаптивные и естественные регуляторные Т-клетки в формировании толерантности при беременности
Беременность представляет собой физиологически обусловленное состояние иммунной толерантности в отношении фетоплацентарной структуры. Данное временное состояние иммунной системы матери обусловлено наличием и повышенной генерацией семейства Treg клеток [8, 109], включающего в себя, помимо естественных Treg, и адаптивные регуляторные клетки, к которым относятся Г-регуляторные 1 клетки (Гг1) и ГНЪ СМ+Г-лимфоциты, а также СЮ8+СЮ28 Г-лимфоциты (Ту) [5]. Для генерации и/или пролиферации семейства Treg в маточно-плацентарной зоне существуют все необходимые условия, к которым прежде всего относятся цитокины [2]. Кроме того, природу цитокинового окружения, в которое попадают Г-лимфоциты, формируют субпопуляции регуляторных Г-клеток. 1Х-4 оказывает наибольшее влияние в запуске дифференцировки ТН2 клеток [109]. Индукция ГНЪ клеток усиливается ТТ-4, IX-10 и ШЫ-в [145], тогда как Тг 1 клетки появляются, когда антиген презентирует-ся в присутствии 1Х-10 [50]. Трансформирующий фактор роста (Т&Р)-р1 и 1Х-10 определяет основной иммуносупрессивный потенциал плаценты и способствует формированию ГНЪ и Тг 1 клеток, приводя к супрессии синтеза иммуноглобулинов и пролиферации Г-клеток [70]. Как уже говорилось, во время беременности повышается уровень Treg, дополнительно индуцируемых плацентарным ТС^-р1 [8]. Наряду с Treg, ГНЪ и Тг 1 типы клеток проявляют мощную супрессивную активность и, вероятно, являются ключевыми факторами, определяющими толерантность к оплодотворенной яйцеклетке.
Тг1-клетки секретируют высокие уровни 1Х-10 [50], эффективно супрессируя иммунные ответы у мышей [49], а у людей, наряду с 1Х-10, продуцируют Г&Р-Р, с одновременной незначительной секрецией 1Х-2 и 1Х-4, опосредуя супрессию через цитокин-зависимый механизм [112].
Тг1 клетки, инд
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.