УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 2, с. 47-71
УДК 611.1
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ СЕРОТОИИИЕРГИЧЕСКОГО СИНДРОМА
© 2009 г. А. Э. Лычкова
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Охарактеризованы механизмы развития серотонинергического синдрома в сердце, сосудах, бронхо-легочной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы. Показано участие серото-нина в экспрессии факторов роста, действии металлопротеиназ, развитии отека, фиброза, пролиферации. Обсуждена роль серотонина в онтогенезе сердца, развитии фиброза печени и язвенного колита. Представлены результаты собственных исследований гиперсеротонинергического синдрома в ткани печени, почек, сердца.
Ключевые слова: серотонинергический синдром, сердце, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, пролиферация, фиброз.
Серотонинергический синдром развивается при многих состояниях сердечно-сосудистой, бронхо-легочной систем, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы. Серотонинергический синдром составляет основу клинико-морфологиче-ской характеристики карциноида.
Серотонин регулирует экспрессию трансформирующего фактора роста, играющего ключевую роль в синтезе протеинов экстрацеллюляр-ного матрикса, пролиферации фибробластов с последующим синтезом коллагена. Серотонин стимулирует секрецию коллагена IV типа.
Факторы роста. Трансформирующий фактор роста-а. Трансформирующий фактор роста-а (ТОЕа) представляет собой секретируемый полипептид с молекулярным весом 5.5 кДа, включающий 50 аминокислотных остатков. Впервые выделен из культуры трансформированных ретро-вирусом фибробластов. Относится к семейству эпидермальных факторов роста; ТОЕа экспрес-сируется в моноцитах, кератиноцитах, во многих опухолях, а также в плаценте, в почках, гипофизе и играет ключевую роль в эмбриональном развитии, синтезе протеинов экстрацеллюлярного матрикса, функционировании иммунной системы, пролиферации клеток и апоптозе [88]. В ряде случаев активность ТОЕ-а потенцируется другим фактором семейства - ТОЕ-а, действующего при посредничестве трех групп рецепторов, классифицируемых как ТОЕ-в Я-1, ТОЕ-в Я-П и ТОЕ-в Л-1П. Эти рецепторы представляют собой структурный комплекс из двух субъединиц с се-рин/треонин-киназной активностью, дающий начало внутриклеточному сигналу. ТОЕа участвует в регуляции естественного иммунитета (вместе с интерферонами 1-го типа ¡ЕИа, цитокинами ¡¿-1 в, ¡ЕИ-в; ¡¿-6), стимулирует провоспалительную
активность макрофагов как следствие иммунной реакции (вместе с цитокинами ¡ЕИ-у, ТОЕ-в, ¡Ь-5, ¡¿-10, ¡¿-12), регулирует взаимодействие эндоте-лиальных и гладкомышечных клеток (вместе с ангиопоэтином, тромбоцитарным фактором роста РВОЕ-Б и ТОЕ-в) [127].
Трансформирующий фактор роста-в имеет ключевое значение в процессах фиброза почечных клубочков. ТОЕ-в является медиатором клеточного воспаления (к которым можно отнести также тромбоцитарный фактор роста, активные формы кислорода, секретируемые поврежденными гепатоцитами, фактор роста фибробластов, ТОЕ-в 1, фактор некроза опухоли а, фактор роста гепатоцитов, интерлейкин-1 и другие. ТОЕ-в, активируя звездчатые клетки печени, является основным патогенетическим звеном фиброгенеза [139] и стимулирующим фактором синтеза экстрацеллюлярного матрикса звездчатыми клетками печени. В дополнение к этому фактор ТОЕ-в модулирует расщепление матрикса, воздействуя на его металлопротеиназы и блокируя тканевые ингибиторы последних [134]. Метаболический каскад ТОЕ-в протекает при участии 8шаё-проте-инов, относящихся к семейству рецептор-регули-руемых протеинов, фосфорилируемых рецепторами поверхности клетки в ответ на активацию ТОЕв или активином. Бтаё4 мигрирует в ядро и регулирует процесс транскрипции [44]. БтасС4 и протеин-супрессор рака образуют комплекс с ре-цепторрегулируемыми БМАБ протеинами. Комплекс затем транслоцируется в ядро клетки, где регулирует транскрипцию генов мишеней. Наиболее многочисленна ТОЕ-в 1 изоформа трансформирующего фактора роста.
При повреждении гепатоцитов звездчатые клетки утрачивают жировые капли и запасы ре-
Рис. 1. а - Почка кролика с гиперсеротонинергическим синдромом. Корковый слой. Лапчатый клубочек. Отек. Ув. 500. б - Почка крысы в условиях предварительной двусторонней ваготомии. Некроз эпителия проксимальных канальцев. Клетки набухшие, ядра гипохромные. Ув. 300. в - Почка крысы в условиях предварительной двусторонней ваготомии. Некроз канальцев. Сморщенный клубочек. Ув. 300. г - Почка крысы в условиях двусторонней ваготомии с введением серотонина. Нормальный клубочек коркового слоя и эпителий проксимальных канальцев. Ув. 300.
тиноидов, пролиферируют, мигрируют в зону-3, приобретают фенотип, напоминающий фенотип миофибробластов и вырабатывают коллаген типа I, III, IV, а также ламинин [146]. Миофибробла-стоподобные активированные звездчатые клетки печени (aHSC) характерно экспрессируют а-актин, интенсивно продуцируют коллаген, производят тканевой блокатор металлопротеиназ-1 и теряют способность накапливать витамин A. Относительная устойчивость к апоптозу фенотипа миофиброб-ластоподобных активированных звездчатых клеток печени частично объясняется антиапоптоз-ным действием металлопротеиназ-1 и высоким базальным уровнем активности нуклеарного фактора nF-kB [120] .
В литературе обсуждается вопрос о том, что является первичным в прогрессировании фиброза печени: нарушение гомеостаза серотонина или, наоборот, фиброз приводит к этому нарушению. Изучение роли звездчатых и других типов клеток печени привело к выводу о ключевой роли 5-HT2-рецепторов в регуляции образования экстрацел-люлярного матрикса и фиброгенеза. Эти рецепторы усиливают экспрессию инсулиноподобного фактора роста-1 (7GF-1), коллагена IV типа, трансформирующего фактора роста-ß! и металлопро-теиназ-1 (MMP1) [92]; эти рецепторы отрицательно влияют на экспрессию коллагена I типа, лами-
нина ß1 и ß2, фибронектина и коллагена III типа [132]. То есть, серотонин, активируя 5-ЯГ2-рецепто-ры, может опосредовать начало фиброза (рис. 1а). В то же время, по нашим данным, предварительное введение серотонина при нарушении парасимпатической иннервации уменьшает степень выраженности фиброза (рис. 1г), обнаруживаемого при хронической двусторонней ваготомии (рис. 16,1в).
Реактивные формы кислорода (ROS) участвуют в серотонинергической регуляции экспрессии трансформирующего фактора роста-ß 1 [68] и являются посредниками в активации киназ ERK (экстрацеллюлярных сигналрегулируемых киназ) во многих типах клеток [176]. Greene et al. (2000) и Lee et al. (1999) показали медиаторную роль индуцированного серотонином супероксида в активации киназ ERK как в мезангиальных клетках почек, так и в фибробластах легких хомяка. Серотониновые G-протеин-ассоциирован-ные рецепторы также могут стимулировать ERK мезангиальных клеток [61].
Оксиданты играют важнейшую роль, опосредуя стимулируемую интерлейкином ИЛ-1 активацию киназ MAPK (митогенактивированных про-теинкиназ) в культуре гломерулярных мезангиальных клеток человека [176]. Активация p42/44 MAPK-киназы серотонином следует за активацией протеинкиназы С, составляя сигнальный путь,
независимый от возбуждения Са2+/кальмодулин-зависимой киназы [64]. Серотонин индуцирует трансформирующий фактор роста и способствует активации киназ ERK во многих типах клеток. Трансформирующий фактор роста-ß является наиболее сильным индуктором фактора роста соединительной ткани в фибробластах [69].
Фактор роста соединительной ткани. Фактор роста соединительной ткани (ronneetive tissue growth factor, CTGF) принадлежит к семейству низко сродственных инсулиноподобных факторов роста связывающих протеинов; в семейство входят также супрессорный Mac25, поу-онкогены и стимулятор хондро- и ангиогенеза cyr61 [87]. Серотонин и лизофосфатидиловая кислота индуцируют экспрессию фактора роста соединительной ткани мезангиальными клетками почки. В культуре гладкомышечных клеток аорты и клеток аденокарциномы молочной железы показано, что фактор роста соединительной ткани может действовать как медиатор остановки роста и апоптоза клеток [122]. Фактор роста соединительной ткани стимулирует пролиферацию фиб-робластов [52] и является сильным стимулятором синтеза экстрацеллюлярного матрикса [57].
Полагают, что CTGF является этиологическим фактором развития и прогрессирования фиброзных заболеваний. Так, в почке уровень мРНК фактора роста соединительной ткани был повышен в ткани почек больных, страдающих гломерулосклерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом [83]. В подоцитах эпителия клубочков выявлена базальная экспрессия фактора роста соединительной ткани. CTGF способен индуцировать экспрессию собственной мРНК [140]. При воспалении содержание фактора роста соединительной ткани в пролиферирующих эпителиальных клетках клубочков повышается; этот фактор роста также появляется в мезангиальных клетках [70], экспрессирующих базальный уровень мРНК фактора роста соединительной ткани, который далее увеличивается под действием трансформирующего фактора роста [Riser et al., 2000], а также повышенного уровня глюкозы [Murphy et al., 1999]. Индуцированное глюкозой повышение уровня фактора роста соединительной ткани блокируется антителами трансформирующего фактора роста, что указывает на фактор роста соединительной ткани как основную мишень регуляторного воздействия в мезангиальных клетках [Riser et al., 2000], что следует из индукции фактором роста соединительной ткани протеинов (фибронектина и коллагена I и IV типа) экстрацеллюлярного матрикса [Murphy et al., 1999].
Эпидермальный фактор роста. Meзангиаль-ные клетки имеют на своей поверхности рецептор эпидермального фактора роста (epidermal
growth factor, EGF) [80] и экспрессируют гепарин-связанный EGF-подобный фактор роста (HB-EGF)
[160]. Энзим, метаболизирующий фактор некроза опухолей-а (TACE (ADAM17)) и гепарин-связанный EGF-подобный фактор роста, играет центральную роль в трансактивации рецепторов эпидермального фактора роста 5-HГ2A-рецепторами в мезангиальных клетках почки и целлюлярной пролиферации. Стимуляция 5-HГ2Л-рецепторов быстро активирует этот энзим и активирует рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.