УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2012, том 43, № 4, с. 3-44
УДК 612.17:612.017
МЕХАНОУПРАВЛЯЕМЫЕ КАНАЛЫ КЛЕТОК СЕРДЦА И ИХ РЕГУЛЯЦИЯ ЦИТОКИНАМИ
© 2012 г. А. Г. Камкин, Е. Ю. Макаренко
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
В статье обсуждаются ставшие уже классическими представления о механизмах механоэлектри-ческой обратной связи в сердце, а также новейшие данные о возможной регуляции механочувстви-тельных каналов кардиомиоцитов эндогенными веществами иммунной природы - цитокинами. Особое внимание уделено механизмам их действия на клетки сердца, в частности, влиянию оксида азота на ионные токи, участвующие в формировании потенциала действия кардиомиоцитов. Высказывается гипотеза о возможной роли цитокинов как триггеров таких механозависимых патологий сердца, как аритмии и фибрилляции.
Ключевые слова: Аритмии, ионные токи, кардиомиоциты, механоуправляемые каналы, оксид азота, фибрилляции, цитокины.
ВВЕДЕНИЕ
Еще в 1915 г. английский физиолог Bainbridge показал, что растяжение правого предсердия вызывает учащение ритма сердца у крыс [25]. Это подразумевало, что механическая стимуляция должна вызывать электрические изменения в клетках и, соответственно, изменения сокращения сердца. Феноменологическое описание влияния механической стимуляции на сердце в это же время дали Frank и Starling. Закон Франка-Старлинга утверждал, что "энергия сокращений, независимо от способа измерения, является функцией длины мышечных волокон", предшествующей сокращению [96, 261, 262, 309]. Полученные в дальнейшем экспериментальные и клинические данные косвенно свидетельствовали о том, что, помимо хорошо известного электромеханического сопряжения, в сердце может существовать и механоэлектрическая обратная связь, в результате которой механические воздействия на сердечную мышцу приводят к изменению электрических процессов в миокарде. Примеры, косвенно подтверждающие наличие в сердце механоэлект-рической обратной связи и ее роли в формировании аритмий, хорошо известны в клинике. Более того, одним из видов аритмий, обычно заканчивающихся фибрилляцией, являются так называемые, механоиндуцированные аритмии. Например, у больных с растяжением предсердий или с их гипертрофией нередко наблюдается развитие аритмий. Описаны случаи, когда механически
индуцированная аритмия возникала у здоровых людей, если предсердия подвергались механическому раздражению (например, при введении катетера в сердце). Имеется большое количество данных, полученных на пациентах с различными формами нарушения внутрисердечного давления или объемных перегрузок, которые демонстрируют предрасположенность к развитию аритмий. Это, например, пациенты с гипертонией, застойной сердечной недостаточностью и диля-тационной кардиомиопатией. Во всех приведенных примерах четко прослеживается связь между механическими явлениями и электрическими процессами в миокарде, явно видна возможность преобразования в сердце механического стимула в электрический сигнал (для обзора см. [10]).
Тем не менее, эти данные долгое время не вызывали должного интереса ни у физиологов, ни у клиницистов. В 1967 г. немецкие ученые Kaufmann и Theophile предположили возможность механоэлектрической обратной связи в мышечной ткани [171]. К сожалению, они не продолжили эти исследования. А в 1968 г. английский физиолог Lab [196], независимо от упомянутых авторов, в небольшой работе высказал предположение о наличии механоэлектрической обратной связи в сердце, но из-за несовершенства экспериментальных методов того времени не смог доказать ее наличие даже в более поздних работах. По его мнению, к механическим факторам, модулирующим электрическую активность сердца, относятся растяжение миокарда и/или изменение его
APD50
APD90
мВ
250 мс
Рис. 1. Механоиндуцированная деполяризация карди-омиоцитов. Типичный монофазный потенциал действия нерастянутого левого предсердия (пунктирная линия) и монофазный потенциал действия на фоне растяжения предсердия (сплошная линия), зарегистрированный при помощи электрода-присоски. У последнего продемонстрировано появление механоинду-цированной ранней автодеполяризации, приводящей к удлинению APD90 (по [246]).
сократительной активности. Только к 1996 г. Lab показал, что монофазный потенциал действия изменяет свою форму при растяжении сердца внут-рикамерными баллончиками (рис.1).
В дальнейших работах, выполненных преимущественно с использованием внеклеточного отведения биопотенциалов сердца, многие иссле-
дователи пытались доказать этот феномен, как механизм, лежащий в основе аритмий и фибрилляции, но дальше весьма спорных данных эти исследования не продвинулись. Тем не менее, возможность механоэлектрической обратной связи в сердце была отчасти обоснована, хотя до конца 90-х гг. прошлого столетия ее механизм оставался неясным. Исследования выполнялись тем или иным способом растяжения ткани в сочетании с методом внеклеточной регистрации потенциалов, что из-за возможности изменения переходного сопротивления электрод-присоска/ ткань ставило под сомнение результаты экспериментов. Несмотря на это, было показано, что во фрагменте сердечной ткани, так же как и в целом сердце, растяжение деполяризовало мембраны клеток во время диастолы, меняя потенциалы действия и вызывая преждевременные возбуждения желудочков и аритмию [38, 72, 98, 99, 116, 117, 197]. Даже у эмбрионов растяжение изменяло работу сердца. Так у эмбрионов цыплят растяжение покоящейся сердечной трубки инициировало ее сокращения (рис. 2) [274]. Следовательно, в инициации работы сердца эмбриона может принимать участие увеличение внутрилюминального объема жидкости и давления [275]. Принципиальная возможность механоэлектрической обратной связи была продемонстрирована у различных животных в миокарде левого предсердия [246, 321], миокарде желудочков [97, 198, 199, 263], изолированном сердце [48, 117, 196, 203, 277], интактном
ОпА
ОпА
ОпА
2пА
0 мм рт.ст.
-30 мм рт.ст.
-50 мм рт.ст.
25 мс
Рис. 2. Влияние растяжения на катионселективный канал в сердечной мышце эмбриона цыпленка. Входящий ток представляет собой смещение нулевого тока вниз (150 мМ K+ - в patch пипетке и раствор Тироде - в камере; потенциал пипетки +50 мВ) (по [274]).
А
AF
RF
В
0.5 мН
г 0
мВ
L -80
мВ
L -50
180 мс
Рис. 3. Синхронная регистрация механограммы (А), потенциалов действия кардиомиоцита (Б) и меха-ноиндуцированных потенциалов фибробласта (В) в правом предсердии крысы. Обозначения: AF - сила сокращений препарата, RF - изометрическая сила, регистрируемая в период между сокращениями (по [4, 144]).
сердце лабораторных животных [73, 98] и даже в сердце человека [207, 313, 314].
Принципиальный прорыв в представлениях о механосенситивности произошел в 1984 г. Во-первых, группа Sachs с применением новейшего на тот момент метода patch-clamp в конфигурациях cell-attached и outside-out patch показала, что изменение давления внутри patch-пипетки приводит к активации специфических ионных каналов, которые авторы назвали каналами, активирующимися при растяжении (stretch-activated channels) [110]. Позднее эти каналы были названы механоуправляемыми каналами (mechanically gated channels: MGC).
Во-вторых, наша научная группа обнаружила, что сердечные фибробласты являются механо-электрическими преобразователями [4, 5, 144]. У этих электроневозбудимых клеток сокращение миокарда с последующим расслаблением вызывает пиковый потенциал, названный механоиндуци-рованным потенциалом. Механоиндуцированный потенциал сердечного фибробласта возникает с небольшой задержкой относительно потенциала действия кардиомиоцита и повторяет кривую силы сокращений предсердия (рис. 3). Было высказано предположение, что сердечный фиброб-ласт - механоэлектрический преобразователь с мембранной системой, чувствительной к механическим влиянием и связанной с каналами.
Далее, на ткани предсердий, этот же коллектив показал, что при растяжении ткани предсердия в сочетании с микроэлектродной регистрацией возникает удлинение на уровне 90% фазы репо-ляризации (увеличение APD90) и увеличение амплитуды, которое при дальнейшем растяжении ткани переходит в так называемую горбообраз-ную (hump-like) деполяризацию (рис. 4) [11].
К середине 90-х гг. считалось, что механизм механоэлектрической обратной связи включает в себя несколько уровней [198]. В физиологических условиях, на клеточном уровне механические события (изменение длины и силы сокращения мышц) могут изменять электрические процессы на мембране кардиомиоцитов путем непосредственного влияния на мембрану клетки через механоуправляемые каналы (см. обзоры, посвященные MGC: [33, 130, 286, 287]), или опосредовано, через изменение концентрации свободного внутриклеточного кальция (см. [47] в качестве обзора).
На уровне клеточной мембраны наличие меха-ноуправляемых каналов позволяет понять меха-ночувствительность клетки и ее роль в механизме механоэлектрической обратной связи. MGC активируются при растяжении, и это означает, что возможность их перехода в открытое состояние возрастает по мере увеличения напряжения (tension) клеточной мембраны. Известны как ка-тионселективные и катионнеселективные MGC, так и анионные. Активация механоуправляемых требует специфической конфигурации цитоске-лета [306]. Хотя модулирующее влияние растяжения миокарда на его электрическую активность убедительно продемонстрировано в многочисленных экспериментах, участие MGC в механизме механоэлектрической обратной связи требовало прямых доказательств. В настоящее время наличие механоуправляемых каналов, реагирующих
AAF = 0.40 мН
Рис. 4. Влияние растяжения ткани правого предсердия крыс на биоэлектрическую активность кардиомиоцитов и механическую активность препарата: А и Б - синхронная регистрация биоэлектрической активности и силы сокращения препарата, соответственно, В - увеличенные фрагменты кривой (А). Обозначения: | - растяжение ткани; | - устранение растяжения; АЕ - сила сокращений препарата; ЕЕ - изометрическая сила, регистрируемая в период между сокращениями; АР - потенциал действия; ЕР - потенциал покоя.
на изм
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.