научная статья по теме МЕЛАНОКОРТИНОВАЯ СИСТЕМА Биология

Текст научной статьи на тему «МЕЛАНОКОРТИНОВАЯ СИСТЕМА»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 1, с. 44-65

УДК 612.821+615.214

МЕЛАНОКОРТИНОВАЯ СИСТЕМА

© 2009 г. Н. Г. Левицкая, А. А. Каменский

Институт молекулярной генетики РАН, Биологический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова

Меланокортиновая система включает в себя природные меланокортины (АКТГ, МСГ и их фрагменты), меланокортиновые рецепторы (МС1Я-МС5Я) и их эндогенные антагонисты. Меланокортины обладают широким спектром физиологической активности. Эти пептиды улучшают память и внимание; ускоряют регенерацию в нервно-мышечной системе; оказывают нейропротекторное действие; влияют на развитие нервной системы; модулируют половое поведение; оказывают противовоспалительное и жаропонижающее действие; взаимодействуют с опиоидной системой; влияют на болевую чувствительность и сердечно-сосудистую систему; вызывают снижение потребления пищи и веса тела; влияют на функционирование экзокринных желез.

Ключевые слова: меланокортины, память, нейропротекторная активность, вес тела, болевая чувствительность, иммунная система.

Меланокортиновая система организма включает в себя природные меланокортины, меланокортиновые рецепторы и их эндогенные антагонисты. Эти компоненты образуют сигнальную систему, которая контролирует целый ряд важнейших физиологических процессов в организме [58, 131, 157].

ПРИРОДНЫЕ МЕЛАНОКОРТИНЫ

К семейству природных меланокортинов (МК) относятся адренокортикотропный гормон (АКТГ), меланоцитстимулирующие гормоны (а, в-, у-МСГ) и фрагменты этих гормонов. Все природные МК образуются из 31-36-кДа белка-предшественника -пропиомеланокортина (ПОМК) [49]. ПОМК состоит из 264-267 аминокислотных (а.к.) остатков и содержит в себе последовательности не только АКТГ и всех трех видов МСГ, но также липотро-пина, а-, в- и у-эндорфинов и Ме?-энкефалина [4, 103]. Основным регионом, в котором экспресси-руется этот белок, являются передняя и промежуточная доли гипофиза. Концентрация ПОМК и мРНК в гипофизе на один-два порядка выше, чем в других регионах [128].

Иммунохимические исследования показали широкое распространение МК в различных структурах ЦНС [58, 128]. Гипофиз не является единственным источником МК. Клеточные тела ПОМК-содержащих нейронов локализованы главным образом в вентромедиальной части гипоталамуса, в частности на уровне аркуатного ядра и в меньшей степени в дорсальном гипоталамусе и амигдале, а также в ядре солитарного тракта в стволе мозга [58, 139]. В этих нейронах экспресси-руется ПОМК и мРНК идентичная гипофизарной

и синтезируется ПОМК, который служит предшественником мозговых ß-эндорфина, а-МСГ и других пептидов [61, 115]. Гипоталамические нейроны образуют сеть разветвленных волокон, проникающих в различные структуры головного мозга. Меланокортины были обнаружены также во многих периферических тканях, таких как органы кровообращения, почки, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, надпочечники, легкие, селезенка, семенники, яичники, плацента и кератиноциты и меланоциты кожи [156]. У большинства млекопитающих идентифицирован единственный ген ПОМК. В геноме человека этот ген локализован в коротком плече хромосомы 2 [110].

В процессе аксонального транспорта ПОМК подвергается серии протеолитических расщеплений и химических трансформаций, которые приводят к образованию различных биологически активных пептидов. Расщепление ПОМК происходит по парам основных а.к. остатков (Arg-Lys, Lys-Arg, Lys-Lys, Arg-Arg); в последовательности белка присутствует 8 пар и 1 квадриплет таких остатков [11]. Процессинг ПОМК осуществляется специфическими ферментами - прогормон-конвертазами PC1 и PC2, которые относятся к семейству сериновых протеаз. Ферменты PC1 и PC2 узнают пары основных аминокислот и разрывают связи между ними. Затем карбоксипептидаза E отщепляет C-концевые основные а.к. остатки. Альтернативность процессинга ПОМК показана для передней и промежуточной долей гипофиза (рис. 1) [49]. В передней дозе гипофиза присутствует только PC1, под действием этого фермента расщепляется 4 сайта. В результате в передней доле образуется 6 пептидов - ^-терминальный

Сигнальный пептид К-терминальный пептид СП АКТГ Р-липотропин

С

Сигнальный пептид

X

I I

X

■у-МСГ а-МСГ СИР

I I I

X

Р-эндорфин

ПОМК

К-терминальный пептид СП АКТГ

С

I I

X

К-терминальный пептид СП

С

X

X

□ с

I I

АКТГ

Р-липотропин

с

X

Передняя доля

гипофиза

(РС1)

■у-МСГ СП I I

а-МСГ СЫР у-липотропин Р-эндорфин

I Г

Р-МСГ

Промежуточная доля гипофиза, ЦНС, кожа (РС1 и РС2)

Рис. 1. Процессинг проопиомеланокортина в передней и промежуточной долях гипофиза, центральной нервной системе и коже (СП - соединительный пептид; ПОМК - проопиомеланокортин; СЫР - кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли; РС1, РС2 - прогормонконвертазы 1 и 2) [81от1шк1 е1 а1., 2000, модифицировано авторами].

пептид (ИТ), соединительный пептид (СП), АКТГ, Р-липотропин и небольшие количества у-липо-тропина и Р-эндорфина, так как последний сайт расщепления подвергается незначительному воздействию. В других регионах (промежуточной доле гипофиза, гипоталамусе, коже) присутствуют оба фермента, и их совместное действие приводит к образованию более коротких пептидов. Из ИТ образуется у-МСГ, из АКТГ - а-МСГ и СЫР (еог-иео^орЫп-Нке т1егте&а1е 1оЬе рерИёе, кортикотропиноподобный пептид промежуточной доли), из Р-липотропина - Р-МСГ, 0-эндорфин1-31 и Р-эн-дорфин1-27 [168]. В зависимости от сайта расщепления ИТ образуется один из видов у-МСГ (у1-, у2-или у3-МСГ), которые отличаются длиной аминокислотной цепи. 1п у1уо амидирование С-концево-го остатка глицина в у2-МСГ приводит к образованию у1-МСГ [108].

Молекулы меланокортинов филогенетически очень древние и характеризуются высокой степенью консервативности, отмечено большое межвидовое сходство в структуре этих пептидов [28]. Сопоставление а.к. последовательности ПОМК животных различных видов показало, что у всех млекопитающих биологически активные домены в белке-предшественнике расположены сходным

образом и ограничены с обеих сторон парами положительно заряженных аминокислот. Сравнительный анализ также показал, что степень консервативности а.к. последовательности ПОМК неравномерна по всей длине белка-предшественника, причем границы консервативных и вариабельных участков четко совпадают с границами биологически активных доменов белка [4].

Биологическая активность пептидов проявляется только после выщепления их из ПОМК и последующих модификаций, таких как гликозили-рование, амидирование или ацетилирование. В промежуточной доле гипофиза Р-эндорфин и а-МСГ находятся преимущественно в ацетилиро-ванном состоянии, что приводит к изменению их биологической активности. а-И-ацетилирование Р-эндорфина приводит к тому, что пептид не взаимодействует с опиоидными рецепторами, ацетилирование а-МСГ вызывает усиление его активности [129].

Пептиды-производные ПОМК упакованы в гранулы и освобождаются в кровь под действием стимулов окружающей среды. Так как эти пептиды образуются из одной молекулы-предшественника, то они секретируются в эквимолярных количествах в ходе экзоцитоза. Однако уровень

АКТГ Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly- Lys-Pro-Val- + 26 а.к.

a-МСГ Ac-Ser-Tyr-Ser- Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly- Lys-Pro-Val-NH2

Р-МСГ Asp-Glu-Gly-Pro-Tyr-Agr-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly- Ser-Pro-Pro-Lys-Asp-OH Yj-МС Lys-Tyr-Val- Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp- Arg-Phe-NH2

g2-MC Lys-Tyr-Val- Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp- Arg-Phe-Gly

g3-MC Lys-Tyr-Val- Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg- Phe-Gly-Arg- + 13 а.к.

Рис. 2. Аминокислотная последовательность меланокортинов человека.

циркулирующих в крови пептидов не одинаков, что связано с их различной протеолитической устойчивостью [115].

Показано, что секреция ПОМК-пептидов по-разному регулируется в разных долях гипофиза крысы. В передней доле АКТГ освобождается в ответ на действие кортикотропин-релизинг фактора (КРФ). КРФ является главным фактором, вызывающим выброс АКТГ, но синтез этого гормона может также повышаться в ответ на действие вазопрессина, окситоцина, норадреналина [109]. АКТГ стимулирует синтез и секрецию глю-кокортикоидов надпочечниками. Глюкокортико-иды по принципу обратной связи тормозят синтез КРФ, ПОМК и АКТГ, и выделение этих гормонов возвращается к базовому уровню [125]. В промежуточной доле гипофиза секрецию а-МСГ стимулируют Р-адренергические агонисты, в то время как дофамин ингибирует выброс ПОМК-пептидов [150].

По некоторым данным, при введении и, по-видимому, при эндогенном выбросе кортикотропин циркулирует в крови 3-5 мин, быстро захватывается тканями и разрушается [136]. Деградация молекулы АКТГ начинается с N-конца, причем уже через 1 мин после внутривенного (в/в) введения гормона 50% метки определяется в коже и мышцах, меньшее количество - в плазме, почках, кишечнике и печени [14]. По данным других авторов, повышенное содержание АКТГ в плазме крови сохраняется в течение нескольких часов после введения экзогенного гормона. При этом меченый АКТГ регистрируется в спинномозговой жидкости, однако его концентрация там в 100 раз ниже, чем в плазме [104].

Анализ а.к. последовательности МК показал что АКТГ, а- и Р-МСГ содержат в своей структуре общую последовательность - Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly (фрагмент АКТГ4-10) [131]. Эта последовательность может быть расположена в различных участках пептидной молекулы гормонов. В у-МСГ аналогичный фрагмент присутствует, но в 5-м положении вместо остатка Glu - Gly, а в 10-м - вместо Gly - Asp (рис. 2). Общей последовательностью для всех МК является АКТГ6-9, которая необходима для связывания со всеми известными типами МС рецепторов. Наличие аналогичного фрагмента определяет общность

функциональных свойств МК. Сохраняя различные виды биологической активности, каждый гормон способен наиболее выражено выполнять одну из них. Так, кортикотропная активность АКТГ примерно на порядок выше, чем у МСГ. И наоборот, меланоцитстимулирующее действие МСГ выше, чем АКТГ [5].

РЕЦЕПТОРЫ МЕЛАНОКОРТИНОВ

Меланокортиновые рецепторы были выделены и клонированы в 1992-1994 гг. Они принадлежат к семейству рецепторов, сопряженн

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»