БИОХИМИЯ, 2013, том 78, вып. 11, с. 1564 - 1575
УДК 577.171.6, 616-006.81.04
МЕЛАНОКОРТИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ПЕРВОГО ТИПА И МЕЛАНОМА
Обзор
© 2013 г. А.А. Розенкранц12,3*, Т.А. Сластникова1, М.О. Дурыманов12, А.С. Соболев123
1 Институт биологии гена РАН, 119334 Москва, ул. Вавилова, 34/5;
факс: +7(499)135-4105, электронная почта: aar@igb.ac.ru
2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, 119234Москва; факс: +7(495)939-4309,
электронная почта: info@mail.bio.msu.ru
3 ООО «Транслек», 119334 Москва, ул. Вавилова, 34/5; электронная почта: translek@genebiology.ru
Поступила в редакцию 04.08.13
Лечение меланомы традиционными химиотерапевтическими средствами обычно малоэффективно, поэтому значительный интерес представляет использование специфических особенностей этой опухоли для разработки новых методов лечения. Одной из таких особенностей является сверхэкспрессия меланокортино-вых рецепторов первого типа (МОЯ) на поверхности клеток подавляющего большинства меланом человека, благодаря чему МС1Я могут рассматриваться в качестве маркера данного вида опухолей. В норме МС1Я играют ключевую роль в защите кожи от повреждающего действия ультрафиолета за счет регуляции образования эумеланина, их активация задействована в регуляции деления меланоцитов. В обзоре рассматриваются особенности регуляции и экспрессии МС1Я, нормальных меланоцитов и клеток меланомы, а также возможная связь МС1Я с сигнальными путями, регулирующими пролиферацию клеток опухоли. МС1Я представляют собой поверхностные эндоцитируемые рецепторы, поэтому их использование для диагностики и доставки терапевтических агентов вызывает большой интерес. К настоящему времени в процессе разработки находится целый ряд новых терапевтических подходов с использованием МС1Я, включая эндора-диотерапию при помощи эмиттеров а- и Р-частиц и электронов Оже, фотодинамическую терапию и гено-терапию.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома, меланокортиновый рецептор первого типа, а-меланоцит-стимулирую-щий гормон, рецептор, эндоцитоз, терапия рака, диагностика.
Принятые сокращения: АКТГ — адренокортикотропный гормон; ЛПЭ — линейная передача энергии; а-МСГ — а-меланоцит-стимулирующий гормон; AGRP — белок, родственный сигнальному белку агути (agouti-related protein); ARRB1 — Р-аррестин-1 (arrestin-beta-1); ARRB2 — Р-аррестин-2 (arrestin-beta-2); ASIP — сигнальный белок агути (agouti signal protein); Bcl-2 — регулятор апоптоза из B-клеточной лимфомы (B-cell lymphoma 2); BD3 — Р-дефензин 3; BRAF — гомолог B1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-Raf (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1); CDKN2A — ингибитор циклин-зависимой киназы 2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A); CRE — цАМФ-зависимый элемент (cAMP-responsive element); CREB — белок, связывающий цАМФ-зависимый элемент (cAMP-responsive element-binding protein); ERK — киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (extracellular signal-regulated kinase); GPCR — G-белок сопряженные рецепторы (G-protein coupled receptors); GRK — киназа G-белок сопряженных рецепторов (GPCR kinase); I-kB — ингибитор транскрипционного фактора NF-kB; MAPK — митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases); MC1R — меланокортиновый рецептор первого типа (melanocortin 1 receptor); MGRN1 — убиквитин E3 лигаза с RING-доменом (mahogunin RING finger-1); MITF — транскрипционный фактор микрофтальмии (microphtalmia transcription factor); MRAP — вспомогательный белок меланокортиновых рецепторов (melanocortin receptor accessory protein); mTor — мишень рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin); NEDD9 — адапторный белок, экспрессирующий-ся в предшественниках нервных клеток (neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 9); NF-kB — транскрипционный фактор (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells); NIS — ген натрий-иодидного обменни-ка (Na-I symporter); PKA — протеинкиназа A; RING-домен — домен с цинковыми пальцами (real interesting new gene); Sdc2 — синдекан-2; TUBB3 — P-III-тубулин. * Адресат для корреспонденции.
1564
Меланома является одним из наиболее агрессивных и трудно поддающихся лечению видов рака. В 2011 г. в России было выявлено более 8,7 тыс. новых случаев меланом, 3368 человек умерло от этого заболевания. В отличие от многих других онкологических заболеваний смертность от меланомы продолжает увеличиваться: за последнее десятилетие смертность от данного вида рака в стране возросла почти на 30% [1]. Аналогичный процесс наблюдается и в других странах [2, 3]. Одной из причин отсутствия прогресса в лечении меланом является их высокая инвазивность, что часто делает хирургию малоэффективной. Неэффективна для лечения этого вида рака и традиционная химиотерапия [4]. Медианная выживаемость в случае развития метастатического процесса за пределы кожи составляет менее года, и пятилетняя выживаемость при таком диагнозе даже в развитых странах не превышает 10% [5]. Большой интерес поэтому вызывает поиск специфических маркеров данного заболевания, в особенности, поиск специфических поверхностных маркеров [6] и измененных сигнальных путей с целью разработки иммунотерапии и различных видов направленной терапии [4, 7].
Меланома. Меланомы образуются при злокачественной трансформации пигментных клеток — меланоцитов, которые располагаются в эпидермисе непосредственно над базальной мембраной, реже — в дермальном слое кожи, а также в сосудистой оболочке глаза. В коже мела-ноциты составляют 10—25% клеток базального слоя эпидермиса [8] и являются клетками, которые в ответ на ультрафиолетовое излучение продуцируют пигмент меланин, накапливающийся в меланоцитах и окружающих кератиноцитах [9]. Наиболее часто первичные меланомы обнаруживаются в коже, однако отмечается и глазная локализация этих опухолей (~10% всех случаев), реже они выявляются в различных слизистых покровах [10]. Во время ранней стадии развития меланомы — стадии радиального роста — опухоль остается локализованной, и хирургическое вмешательство приводит к хорошим результатам. С появлением клеток, способных проникать в более глубокие слои кожи, опухоль переходит в стадию вертикального роста, характеризующуюся высокой способностью к метастазам и плохим прогнозом выживаемости [11].
Злокачественное перерождение меланоци-тов в меланому сопровождается продукцией факторов роста и экспрессией рецепторов, которые в норме не присутствуют на меланоцитах и не вырабатываются ими. Среди этих ростовых факторов — основной фактор роста фиброблас-тов, факторы роста опухолей альфа и бета, тром-
боцитарный фактор роста, интерлейкины, гормон роста, гранулоцит-макрофаг колониести-мулирующий фактор, фактор роста стволовых клеток [12]. Меланомы способны продуцировать не только различные ростовые факторы и цитокины, но также и рецепторы к ним, что обусловливает возможность саморегуляции поведения клеток в опухоли.
Наиболее частыми генетическими изменениями, обнаруженными в клетках меланомы, являются: амплификация ингибитора апоптоза Bcl-2 (>90% случаев), активация одного из важных регуляторов клеточного цикла mTor, мутагенная постоянная активация регулятора MAPK/ERK-сигнального пути — киназы BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, 66%) [13], повышенная экспрессия адаптерного белка NEDD9, увеличивающего инвазивность клеток (50—60%) [14, 15], утрата ингибитора циклин-зависимой киназы CDKN2A [15]. Попытки ингибирования первых двух оказались в клинике малоэффективными, тогда как применение ингибиторов BRAF при лечении меланом представляется обнадеживающим [16, 17]. Помимо этого внимание исследователей, специализирующихся в области исследования и лечения меланом, уже более трех десятилетий привлекает экспрессия на клетках этих опухолей рецептора для а-меланоцит-стимулирующего гормона (а-МСГ) [18]. Особый интерес вызывает тот факт, что экспрессия этого рецептора — одного из типов меланокортиновых рецепторов (MC1R, melanocortin 1 receptor) — как правило, заметно увеличена как в меланомных клеточных линиях, так и в меланомах [19—25]. Для диагностики и возможного лечения важно также, что иммуноцитохимическое прокрашивание срезов различных тканей выявляет повышенную экспрессию этих рецепторов в меланомах человека, значительно превышающую их экспрессию во всех нормальных тканях [23]. Более сложной для диагностики с помощью выявления MC1R делает ситуацию то, что клетки меланом обычно выделяют продукты экспрессии гена проопиоме-ланокортинового пептида (адренокортикотроп-ный гормон, меланоцит-стимулирующие гормоны, ß-эндорфин и др.), и уровень их продукции коррелирует со стадией развития меланомы [11, 21]. Наличие в тканях эндогенных лигандов к MC1R может влиять на взаимодействие диагностических препаратов за счет конкуренции за рецептор и уменьшения количества рецепторов на поверхности клеток, вызванного интернали-зацией комплексов гормон—рецептор.
а-МСГ является также стимулятором роста нормальных меланоцитов в том случае, если на них воздействуют такие митогены, как основ-
ной фактор роста фибробластов и форболовые эфиры [26]. Способность а-МСГ к ускорению пролиферации и, в ряде случаев, к увеличению количества рецепторов на поверхности клеток может, по-видимому, приводить к стимулированию роста появившейся меланомы. Возможно, развитию ранней стадии меланомы способствует и увеличение экспрессии а-МСГ и MC1R в кератиноцитах и фибробластах при повреждениях кожи [27].
Меланокортиновый рецептор первого типа. Рецептор для а-МСГ (MC1R) принадлежит к группе меланокортиновых рецепторов, которая насчитывает еще четыре рецептора с гомологией 40—60%. Все эти рецепторы способны связывать адренокортикотропный гормон (АКТГ) и все, кроме одного (MC2R), — а-МСГ. Другие меланоцит-стимулирующие пептиды (ß- и у-МСГ) также способны связываться с MC1R и MC(3—5)R и вызывать биологический эффект, однако их сродство к этим рецепторам существенно ниже. MC2R является специфическим рецептором для АКТГ [28]. Меланокортиновые рецепторы, полипептидная цепь которых пронизывает мембрану семь раз, принадлежат к огромному семейству GPCR-рецептор
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.