МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2014, том 48, № 2, с. 195-213
= ОБЗОРЫ
УДК 576.385.5
МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ: КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ИХ РЕГУЛЯЦИЯ
© 2014 г. А. С. Чикина, А. Ю. Александрова*
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук, Москва, 115478 Поступила в редакцию и принята к печати 24.09.2013 г.
Представлена П.М. Чумаковым
Все больше данных, получаемых на стыке биохимии, молекулярной и клеточной биологии и экспериментальной онкологии, говорят о том, что образование вторичных очагов опухолевого роста при развитии злокачественных заболеваний (метастазирование) — процесс регулируемый и далеко не случайный. Этот процесс включает, с одной стороны, формирование метастатической популяции клеток, обладающих специальными свойствами, которые облегчают миграцию в отдаленные органы и их заселение, и формирование специфического микроокружения в органе-мишени, с другой. В число изменений клеток входит приобретение ими пластичности миграционных механизмов — способности изменять характер движения на более эффективный в зависимости от микроокружения; появление на поверхности клеток специфических рецепторов, обеспечивающих направленную миграцию к органам-мишеням; появление у них свойств стволовых клеток, позволяющих выживать и размножаться на новом месте. Эти изменения теснейшим образом скоординированы с подготовкой специального микрооружения в органе-мишени, стимулирующего инициацию и рост метастазов — преметастатической ниши. В представленном обзоре проанализированы опубликованные за последние годы данные, посвященные механизмам образования метастатической популяции опухолевых клеток, формирования преметастатических ниш в органах-мишенях и координации этих процессов.
Ключевые слова: преметастатическая ниша, мезенхимально-амебоидный переход, метастатическая популяция, миграция клеток, опухолевые стволовые клетки, гипоксия.
THE CELLULAR MECHANISMS AND REGULATION OF METASTASIS FORMATION, by А. S. Chi-kina, А. Y. Аlexandrova* (Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, 115478 Russia; *e-mail: tonya_alex@yahoo.com). Recent data obtained at the junction of biochemistry, molecular and cell biology and experimental oncology, showed that the formation of secondary foci of tumor growth during cancer progression — metastasis formation — is a highly determinate and regulated process. This process includes on the one hand the appearance of metastatic population of cells with special characteristics that allow their dissemination and seeding in distant organs and on the other hand the formation of specific attractive micro environment in target organs. These cells show the ability to switch their motility to the most effective mode depending on the properties of the surrounding tissues (plasticity), appearance of specific receptors on the cell surface, which enhance their directed migration to target organs and acquisition of some characteristics of stem cells, allowing them to survive and reproduce in alien microenvironment. These alterations are strongly coordinated with development of a specific niche in the target organ which stimulates initiation and growth of a future metastasis, so-called premetastatic niche. In this review we analyzed recent data concerning mechanisms which regulate the emergence of metastatic population of cells, development of premetastatic niches and coordination of these processes.
Keywords: premetastatic niche, mesenchimal-ameboid transition, metastatic cell population, cell migration, cancer stem cells, hypoxia.
DOI: 10.7868/S0026898414020049
Основная причина смерти при онкологических заболеваниях — метастазирование — процесс образования вторичных очагов опухолевого роста
(метастазов). Давно показано, что для этого процесса характерна специфичность — преимущественное образование метастазов определенных
Принятые сокращения: ВКМ — внеклеточный матрикс; ММП — металлопротеазы; СК — стволовые клетки; ОСК — опухолевые стволовые клетки; ЭМП — эпителио-мезенхимальный переход; МАП — мезенхимально-амебоидный переход; АМП — амебоидно-мезенхимальный переход.
* Эл. почта: tonya_alex@yahoo.com
форм рака в строго определенных местах. Например, лимфогенное метастазирование (миграция опухолевых клеток по лимфатическим сосудам) чаще всего наблюдается в региональных, а затем и в отдаленных лимфатических узлах, гематогенное (миграция опухолевых клеток по кровеносным сосудам) — в легких, печени, головном и костном мозге. Значительно реже гематогенным путем опухоли метастазируют в почки, гонады, матку, сердце и скелетные мышцы. Долгое время считалось, что образование метастазов — процесс вероятностный, и специфичность метастазирования определяется анатомическими особенностями кровеносного и лимфатического оттока от первичной опухоли. Действительно, морфологическими особенностями в значительной степени можно объяснить лим-фогенное метастазирование в региональные лимфатические узлы, гематогенное метастазирова-ние рака желудка, поджелудочной железы и колоректального рака в печень, но трудно объяснить, например, метастазирование рака почки в печень и красный костный мозг [1]. В последнее время все больше и больше данных свидетельствует о том, что метастазирование — это очень сложный, многоступенчатый и скоординированный процесс. С одной стороны, метастазирование включает в себя изменение морфологии и миграционных способностей опухолевых клеток (приводящее к формированию так называемой метастатической популяции клеток, способных успешно колонизировать отдаленные органы). С другой стороны, это изменения в органе-мишени, приводящие к формированию так называемых премета-статических ниш — специализированного микроокружения в органе-мишени, способствующего привлечению и выживанию опухолевых клеток и тем самым формированию вторичного очага. В обзоре мы рассмотрим наиболее существенные этапы метастазирования и факторы, координирующие эти процессы.
ФОРМИРОВАНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ КЛЕТОК
В процессе роста опухоли наблюдается ухудшение условий "жизни" индивидуальных опухолевых клеток из-за переуплотнения клеточной популяции, нехватки факторов роста, гипоксии. За счет нестабильности генома неопластических клеток и возникающей из-за этого высокой гетерогенности опухолевой популяции существует возможность отбора более агрессивных клонов, которые возникли от небольшого числа опухолевых клеток, устойчивых к оказываемым негативным воздействиям. Таким образом, преимущества будут получать клетки со сниженной потребностью в факторах роста или вовсе не нуждающиеся в них, способные к аутокринной или паракринной стимуляции, обладающие меньшей чувствительностью
к контактному торможению или повышенной способностью к движению, которые способны "уйти" от действия неблагоприятных факторов. Развитие этих клонов приводит к формированию специфической популяции опухолевых клеток, обладающих рядом свойств, которые способствуют их расселению в отдаленные органы и образованию метастазов — метастатической популяции клеток. К этим свойствам можно отнести:
1. Изменение миграционных характеристик клеток. Усиление способности клеток к движению и проникновению в соседние ткани важно для начальных этапов метастазирования и опосредует инвазию опухолевых клеток. При дальнейшем развитии опухолевого процесса клетки приобретают способность изменять способ движения на более адаптивый в зависимости от архитектуры и плотности ткани, в которой осуществляется миграция. При этом клетки могут передвигаться как группой (коллективная миграция), так и индивидуально. В ходе прогрессии опухоли клетки приобретают возможность изменять характер движения, мигрировать все более независимо друг от друга и от внеклеточного матрикса (ВМК), что позволяет им увеличивать скорость миграции, преодолевать тканевые барьеры, проникать в кровеносные или лимфатические сосуды и, следовательно, эффективнее мигрировать на значительные расстояния, используя кровеносную и лимфатическую системы. Чем больше разнообразие доступных клетке типов движения, чем легче происходит их переключение в соответствии с особенностями микроокружения, в котором клетка находится в настоящий момент, тем более эффективным будет метастазирование. Более подробно механизмы разных типов клеточного движения и факторы, регулирующие смену способов движения, будут рассмотрены ниже.
2. Клетки метастатической популяции зачастую имеют дополнительные рецепторы хемоки-нов, что позволяет им мигрировать по направлению к органу-мишени, от которого установливает-ся градиент соответствующих факторов.
3. Клетки метастатической популяции способны выживать и размножаться в органе-мишени, что опосредует формирование вторичного очага опухолевого роста.
Рассмотрим более подробно каждое из перечисленных свойств опухолевых клеток.
Изменение миграционных характеристик опухолевых клеток
Типы индивидуальной миграции клеток. Общие сведения. Как уже говорилось, по мере развития заболевания опухолевые клетки приобретают все более "подвижный" фенотип. На первых этапах эпителиальные клетки могут начать мигрировать
Рис. 1. Изменение морфологии клеток и распределение актинового цитоскелета и фокальных адгезионных структур при МАП. а — Клетка, двигающаяся по мезенхимальному механизму; б — по амебоидному; в — промежуточный аме-боидно-филоподиальный тип движения.
группой без нарушения межклеточных контактов — так называемая групповая, или коллективная миграция. При опухолевом росте за счет этих процессов происходит инвазия клеток в соседние ткани. Далее у эпителиальных клеток происходит разрушение межклеточных контактов, они отделяются друг от друга, приобретают фибробластоподобную форму, у них появляется способность к направленной миграции. Метастазирование происходит преимущественно за счет клеток, мигрирующих индивидуально, поэтому мы рассмотрим здесь механизмы миграции одиночных клеток. Выделяют два основных типа движения одиночных клеток: ме-зенхимальное (клетки мигрируют наподобие фиб-робластов) и амебоидное (клетки мигрируют как амебы) (рис. 1) [2, 3].
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.