БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 10, с. 1237 - 1251
УДК 577.24
ПАРАДИГМА ПРОГРАММИРОВАННОГО СТАРЕНИЯ: КАК МЫ СТАРЕЕМ
Обзор
© 2014 Джиацинто Либертини
Независимый исследователь; электронная почта: giacinto.libertini@tin.it
Поступила в редакцию 28.04.14
Согласно традиционным представлениям («старая парадигма»), процесс старения обусловлен прогрессивным накоплением различных повреждений, в отношении которых естественный отбор не действует. Противоположная точка зрения («новая парадигма») рассматривает старение как избирательное преимущество в категориях надорганизменного естественного отбора, что подразумевает необходимое существование генетически контролируемых специфических механизмов, определяющих его. Целью настоящей работы является изложение с разных позиций тех постепенных изменений, которые обозначают процесс старения, путем демонстрации того как эти изменения четко определяются и регулируются генами. Возможность такого описания, построенного на строгих доказательствах, является необходимым элементом для подтверждения правдивости новой парадигмы и основным аргументом против незыблемости старой парадигмы.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: старение, феноптоз, парадигма программированного старения, парадигма непрог-раммированного старения, обновление клеток, преждевременное старение клеток.
В настоящей работе под понятием «старение» подразумевается «возрастное прогрессивное ухудшение физического состояния/повышение вероятности смерти». Имеются два прямо противоположных объяснения [1], из которых следуют противоположные выводы и предсказания; поэтому эти объяснения заслуживают определения как парадигм.
Первое объяснение, определяемое здесь как «старая парадигма», объясняет старение как результат действия различных повреждающих факторов, которым незначительно противостоит естественный отбор [2]. Эта парадигма подразумевает, что естественный отбор успешен в достижении бесчисленных необычных функций и органов, но в то же время его эффективность в противостоянии старению ограничена!
Второе объяснение, определяемое здесь как «новая парадигма», рассматривает старение как физиологический феномен, который в особых условиях определяет и которому благоприятствует супра-индивидуальный отбор [3]. Эта парадигма подразумевает, что естественный отбор успешен в достижении старения, как и в других бесчисленных экстраординарных функциях и органах!
Обе парадигмы по определению являются альтернативными и несовместимыми друг с другом.
Согласно новой парадигме, старение является особым типом «феноптоза» — важнейшим неологизмом, предложенным Скулачевым [4, 5], который охватывает большую категорию хорошо известного феномена [6], характеризующегося самоуничтожением индивидуума, генетически обусловленного/индуцированного и поддерживаемого естественным отбором, что особенно ясно видно в показателях надорганизменного отбора. Примеры форм феноптоза подробно описаны в работе Финка [6]: афагия; аутоге-ния; запускаемое гормонами старение у растений; гибель после икрометания; гибель самца, ассоциированная со спариванием/воспроизведением потомства; эндотоксический матрицид.
Таким образом, согласно новой парадигме, старение — «медленный феноптоз» [7].
Я не намерен в этой работе обсуждать аргументы и доказательства в пользу или же против какой-либо из двух парадигм и хочу сосредоточить внимание на ключевом вопросе: как мы стареем, т.е. на общем описании процесса старения у людей (как и в целом у млекопитающих) на основе генетически предопределенных и регулируемых механизмов.
Действительно, новая парадигма предсказывает и требует существования особых механизмов, генетически предопределенных и регулируемых, которые вызывают старение [8]. Напро-
тив, старая парадигма исключает саму возможность существования таких механизмов: их существование, следовательно, продемонстрировало бы, что старая парадигма неверна [2].
Только продемонстрированные и принятые доказательства будут использованы при дальнейшем рассмотрении.
ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
Запрограммированная гибель клеток. Клетки могут погибнуть в результате некроза или вследствие случайных событий (инфекция, механическое воздействие, травма, ишемия и т.д.), а также в случае проявления одного из различных типов программированной гибели клеток (programmed cell death — PCD), например: 1) кератини-зация эпидермиса или волосяных клеток; 2) высвобождение клеток из слизистой кишечника или других полостей тела; 3) фагоцитирование остеоцитов остеокластами; 4) трансформация эритробластов в эритроциты и их последующее уничтожение макрофагами; 5) апоптоз — естественный процесс саморазрушения с неповрежда-ющим удалением обломков клеток, что отличает его от некроза. Этот феномен был впервые описан при исследовании нормальных гепато-цитов печени и определенным образом отличался от некроза [9]. Ключевая функция апоптоза у позвоночных связана с обновлением клеток в органах здоровых взрослых организмов, что было ярко продемонстрировано на примере многих тканей и органов [10]. Также нужно подчеркнуть, что термин PCD (programmed cell death) часто используется в качестве синонима апопто-за, но это является неверным упрощением!
Обновление клеток. Массовая гибель клеток из-за PCD сбалансирована равноценной пролиферацией соответствующих стволовых клеток: «каждый день примерно от 50 до 70 млрд клеток погибают в среднем во взрослом организме в связи с запрограммированной гибелью клеток (PCD). Гибель клеток в самообновляющихся тканях, таких как кожа, кишечник и костный мозг, необходима для образования пространства для миллиардов новых клеток, образуемых каждый день. Поток клеток через наши тела таков, что в среднем ежегодно каждый из нас производит и, параллельно, искореняет, клеточную массу, эквивалентную почти полному весу нашего тела» [11]. Это «массивное» обновление (~690 000 клеток в с!) ограничивается пределами дупликации, обеспечиваемыми системой тело-мера—теломераза (см. далее).
Обновление клеток является типичной картиной для позвоночных, но имеет место не у
всех животных (например, червь СаепогкаЪйШя elegans во взрослом состоянии имеет фиксированное число клеток) [6].
Ритм обновления клеток сильно различается в зависимости от типа клетки и органа. Например, в эпителии кишечника «клетки замещаются каждые три—шесть дней» [12], в то время как «время обновления костной ткани у человека достигает примерно десяти лет» [12] и «сердце заменяется примерно каждые 4,5 года» [13]. Другие данные по ритмам клеточного обновления опубликованы в работе [14].
Ограничения дупликации клеток. Процесс репликации клеток, который необходим для обновления клеток, ограничивается известными механизмами. Ограничение числа дупликации клеток было показано Хейфликом в 1961 г. [15]. Оловников высказал гипотезу, что молекула ДНК укорачивается при каждой дупликации и этим можно объяснить конечное число дупликаций [16] (фактически позднее было подтверждено, что для многих типов клеток теломера претерпевает возрастное прогрессивное укорачивание [17]). Конец молекулы ДНК (теломера) был впервые продемонстрирован на простейших организмах как простая повторяющаяся последовательность нуклеотидов [18]. Открытие теломеразы, которая добавляла другие последовательности нуклеотидов, послужило необходимым объяснением для клеток, как например, микроорганизмов, способных к бесконечному делению [19]. Показано, что теломераза подвергается репрессии со стороны регуляторных белков [20]. В клетках, где теломераза неактивна, бесконечное число дупликаций невозможно для прогрессивного укорачивания теломеры. Описаны два феномена, имеющие место до достижения теломерами их минимальной длины: 1) «вкл./ /выкл.» старения клеток. В клетке, находящейся в «делящемся» состоянии, теломера независимо от длины может находиться в двух фазах: «кэпи-рованном» и «некэпированном» (белковым комплексом). Вероятность некэпированного состояния обратно пропорциональна относительному уменьшению длины теломеры. В некэпирован-ном состояния клетка подвержена переходу в состояние покоя, т.е. для активации программы старения клетки [21] (рис. 1). Старение клетки, которое также может активироваться другими факторами, определяется механизмом с участием белка р53 и характеризуется блокированием клеточного цикла кроме длительной серии изменений экспрессии генов в клетках. Эти изменения также включают в себя изменения клеточной секреции, приводящие к изменениям во внеклеточном матриксе, воспалению, пониженной секреции важнейших структурных белков,
Рис. 1. «Вкл./Выкл.» старения клетки. Теломера (конечный участок ДНК, отмеченный точками) осциллирует между двумя возможными состояниями: декепированное и кэпированное с помощью белковой «шапочки». По мере прогрессирующего укорачивания теломеры возрастает вероятность декепированного состояния, в котором хромосома подвержена гомологичной рекомбинации с последующим старением клетки [21]
таких как эластин и коллаген, и повреждению окружающих клеток [22]. Преждевременное старение клеток с ее стереотипными и предсказываемыми изменениями было определено как «фундаментальная программа клетки» [23]; 2) «постепенное» преждевременное старение клеток. Прогрессивное укорачивание теломер выражается также в другом эффекте. Теломера укрыта (накрыта) белковым комплексом, который по мере укорочения теломеры укрывает субтело-мерную ДНК и вызывает транскрипционный сайленсинг (рис. 2).
«По мере укорочения теломеры капюшон соскальзывает дальше вниз по хромосоме... в результате происходят изменения в процессе транскрипции в части хромосомы, прилегающей к те-ломерному комплексу, обычно вызывая транскрипционный сайленсинг, хотя процесс контроля несомненно более сложен, чем просто эти эффекты от близости теломеры... Эти молчащие гены могут в свою очередь модулировать активность других, более удаленных генов (или набора генов). Имеются некоторые прямые доказательства такой модуляции в субтеломере...» [22].
Эти события (механизм «вкл./выкл.» и «постепенный» механизм старения клеток) прогрессивно воздействуют на функционирование клеток в ткани и на межклеточное пространство. Однако, вследс
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.