РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2009, том 49, № 5, с. 517-527
^ РАДИАЦИОННАЯ
ИММУНОЛОГИЯ
УДК [57+61]::539.1.04:612.017
МОДИФИКАЦИЯ РАДИАЦИОННЫХ ИММУННЫХ ОТВЕТОВ
© 2009 г. А. В. Аклеев*
Уральский научно-практический центр радиационной медицины, Челябинск Челябинский государственный университет, Челябинск
В обзоре показано, что иммунные ответы на воздействие ионизирующей радиации определяются не только дозой и мощностью дозы облучения, как считали ранее, но и комплексом факторов (возраст индивидуума на время облучения, генетический статус и др.). Основное внимание в обзоре уделено анализу факторов эндогенной (антиоксиданты, цитокины, пептиды и др.) и экзогенной природы, модифицирующих иммунные ответы, после радиационного воздействия.
Ионизирующее излучение, иммунитет, гемопоэз, антиоксиданты, цитокины, стволовые клетки, вакцины, митогены.
В настоящее время получены доказательства, что малые дозы ионизирующего излучения (ИИ) могут активировать иммунитет (повышается про-лиферативный ответ лимфоцитов на митогены, естественная цитотоксичность и др.). Иммуноде-фицитные состояния, обусловленные более высокими дозами ИИ, играют существенную роль в развитии как ранних (воспаление), так и отдаленных (фиброз, канцерогенез) реакций тканей на облучение.
Механизмы иммунодефицита после облучения связаны не только с гибелью иммунокомпетент-ных клеток, но и нарушением их функционального состояния и межклеточной кооперации. Лимфоциты гибнут посредством апоптоза сразу после острого облучения [1] или по механизму репродуктивной клеточной гибели [2]. Известно, что апоптоз играет ключевую роль в функционировании иммунной системы как механизм обратной регуляции, который также определяет ответ лимфоцитов на большие дозы ионизирующей радиации [3]. Наблюдения за людьми, подвергшимися общему фракционированному облучению в дозе 12 Гр, свидетельствуют что in vivo Т- и В-лимфо-циты являются наиболее радиочувствительными иммунокомпетентными клетками, тогда как стволовые клетки, клетки предшественники и естественные клетки-киллеры (ЕКК) - более радиорезистентными [4].
В последние годы показано, что выраженность пострадиационного иммунодефицита, время его наступления и темпы восстановления иммунитета определяются не только дозой и мощностью дозы облучения, но и такими факторами, как возраст на время облучения, сопутствующи-
*Адресат для корреспонденции: 454076 Челябинск, УНПЦ РМ; тел.: (351) 232-79-12; факс: (351) 232-79-13; e-mail: ak-leyev@urcrm.chel.su.
ми заболеваниями, генетическими особенностями и другими. Возраст на время облучения - важный фактор, модифицирующий иммунные ответы клеточного типа, так как они в значительной степени определяются инволюционными процессами в тимусе [5].
Существенное влияние на модификацию иммунных ответов после воздействия ИИ оказывает генетический статус индивидуума. В настоящее время известны, по крайней мере, несколько генетических заболеваний, для которых характерны иммунные нарушения и повышенная радиочувствительность (атаксия-телеангиоэкта-зия и подобные ей нарушения, Неймегенский синдром повышенной ломкости хромосом, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдромы ДНК-лигазы IV и Секеля).
Менее выраженное повышение радиочувствительности характерно для ксеродермии (xeroderma pigmentosum), анемии Фанкони, синдромов прогерии и врожденного дискератоза. Нарушения репарации ДНК и регуляции клеточной гибели у таких людей являются причинами повышенной радиочувствительности. Некоторые из генетических заболеваний имеют признаки хромосомной нестабильности, что обусловливает более высокую заболеваемость таких больных злокачественными новообразованиями. Как хромосомная нестабильность, так и высокая канцерогенная заболеваемость обусловлены нарушениями метаболизма ДНК, репарации ДНК, регуляции клеточного цикла или апоптоза [6, 7].
Аутоиммунные заболевания и сидром приобретенного иммунодефицита (СПИД) также ассоциированы с повышенной радиочувствительностью. Вследствие повышения чувствительности к ИИ и иммунодефицитности радиационные эффекты со стороны иммунной системы у таких
больных могут быть более выражены. У больных с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия и дерматомио-зит, отмечается замедленная репарация радиаци-онно-индуцированных повреждений ДНК и повышенная радиочувствительность лимфоцитов периферической крови. При этом лимфоциты больных аутоиммунными заболеваниями в период обострения обладают значительно большей радиочувствительностью, чем в стадии ремиссии [8]. У больных СПИДом также повышена радиочувствительность. ИИ активизирует репликацию вируса иммунодефицита человека (HIV-l). Предполагается вовлеченность эффекта свидетеля в этот процесс. Высокая радиочувствительность больных СПИДом обусловлена не только нарушением регуляции иммунитета, но и низким уровнем эндогенных антиоксидантов вследствие хронического оксидативного стресса [4].
Характер, выраженность и течение пострадиационного иммунодефицита могут быть модифицированы различными биологически активными веществами (антиоксиданты, простагландины, белки теплового шока, факторы роста и др.). При этом одни модификаторы вызывают эффект при их применении до облучения, повышая или снижая радиочувствительность иммунной системы, другие проявляют свое действие во время облучения или после него, оказывая терапевтическое действие в отношении радиационно-индуцирован-ных эффектов со стороны иммунитета. Известные в настоящее время средства, модулирующие иммунный ответ после облучения, как правило являются иммуностимуляторами, оказывающими активирующий эффект на иммунокомпетентные клетки. При этом многие иммуномодуляторы обладают и радиозащитными свойствами, которые связаны с их способностью активировать также и гемопоэз (IL-1, фактор некроза опухоли - TNF, гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор - GM-CSF, IL-3 и др.). Наиболее эффективные иммуномодуляторы уменьшают радиационное повреждение иммунитета, действуя преимущественно на макрофаги [9].
Как показано ниже, стимуляция иммунитета, измененного в связи с облучением, может быть достигнута несколькими путями. Неспецифическое модифицирующее действие оказывают на иммунную систему антиоксиданты, природные адаптогены растительного и животного происхождения. Иммуностимуляция может быть достигнута и путем антигенной стимуляции, поли-клональной активации, иммунизации, вакцинации или посредством введения цитокинов и факторов роста (IL-l, IL-3, IL-6, гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор - G-CSF, GM-CSF, фактор стволовых клеток - SCF, TNF и др.). Эффекты антигенной и митогенной стимуляции иммуни-
тета реализуются в организме через клеточные регуляторы иммуногенеза (цитокины), которые обеспечивают взаимодействие между клетками. Цитокины синтезируются преимущественно макрофагами и лимфоцитами, стимулированными антигенами или иммуномодуляторами, и их действие различными путями направлено на активацию пролиферации, дифференцировки или изменение функции кроветворных и иммунокомпе-тентных клеток. Иммунная система посредством цитокинов (IL-1, TNF, GM-CSF, простагландин Е, интерферон - INF-a, -ß, -у и др.) оказывает влияние на гемопоэз. Уменьшение постлучевого дефицита кроветворных клеток, в свою очередь, положительно влияет на функцию иммунного надзора. Важно отметить, что применение цитокинов после облучения оказывает не только иммуностимулирующий, но и заместительный эффект в условиях пострадиационного снижения их уровня. Необходимо отметить, что ИИ может индуцировать повышенную чувствительность им-мунокомпетентных клеток к повреждающему действию других токсических соединений, таких как гидрохинон, циклофосфан и др. [10].
АНТИОКСИДАНТЫ
Активные формы кислорода (АФК) вовлечены в разнообразные процессы радиационного повреждения и воспаления, но они также представляют собой один из защитных механизмов организма. Например, активированные фагоциты (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и эозинофи-лы) продуцируют большое количество АФК для уничтожения патогенных микроорганизмов. Кроме того, АФК стимулируют продукцию IL-1-подобного фактора в нейтрофилах человека [11]. Показано, что длительное употребление пектинсодержащей пищевой добавки медето-пект людьми, подвергшимися хроническому радиационному воздействию, стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов крови, активность естественных клеток-киллеров (ЕКК), а также клеточный и гуморальный иммунитет [12].
Антиоксидантная защита лимфоцитов периферической крови человека (ЛПКЧ) от у- и X-излу-чений подтверждается как в исследованиях in vivo, так и in vitro. Клинические наблюдения свидетельствуют, что употребление с пищей аскорбиновой кислоты (витамин C), а также витаминов А, E, ß-каротина уменьшает уровень спонтанных и ради-ационно-индуцированных повреждений ДНК (микроядер) в ЛПКЧ. Защитный эффект аскорбиновой кислоты обусловлен ее способностью нейтрализовывать АФК до того, как они воздействуют на клеточные макромолекулы. Кроме того, аскорбиновая кислота подавляет развитие ра-диационно-индуцированных HPRT мутаций в
лимфоцитах [13]. Как и аскорбиновая кислота, антиоксидант фамитидин оказывает значительный защитный эффект против радиационно-ин-дуцированного апоптоза ЛПКч посредством нейтрализации и удаления гидроксид-радикала и посредством активации внутриклеточных анти-оксидантных механизмов [14].
Новый радиопротектор мелатонин (N-acetyl-5-methoxytryptamine), являясь мощным антиокси-дантом, также повышает активность супероксид-дисмутазы, глютатионпероксидазы и как следствие снижает уровень перекисного окисления липидов. Обработка им ЛПКч до облучения приводит к угнетению радиационно-индуцированно-го апоптоза [15]. ЛПКЧ, обработанные мелато-нином до облучения in vitro, также демонстрируют значительное снижение (до 60%) частоты клеток с генетическими повреждениями (хромосомные аберрации обменного типа, ацентрические фрагменты и микроядра). Предполагается, что мелатонин кроме удаления свободных радикалов (гироксид-радикал, пероксил-радикал, пе-роксинитрит
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.