НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 2, с. 106-117
= ОБЗОРЫ
УДК 612.014
МОЛЕКУЛЫ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА МОЗГА, ИХ РЕЦЕПТОРЫ И ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ ПРОТЕАЗЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ © 2012 г. И. В. Мухина1, 2, *, С. А. Коротченко 1 2, 3, А. Э. Дитятев1, 3
Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, Нижний Новгород, Россия 2Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород, Россия 3Итальянский институт технологий, Генуя, Италия
Клетки мозга выделяют разнообразные молекулы, которые аккумулируются в межклеточном пространстве и формируют внеклеточный матрикс (ВКМ). Взаимодействие между клетками и ВКМ играет критическую роль в клеточной миграции и навигации конусов роста в раннем развитии мозга, в то время как формирование зрелого межклеточного матрикса в виде перинейрональных сетей ограничивает структурную пластичность в позднем постнатальном периоде. С другой стороны, большинство компонентов перинейрональных сетей и многие другие молекулы внеклеточного матрикса обеспечивают функциональную пластичность взрослого мозга, наиболее изученной формой которой является долговременная потенциация. В обзоре представлены данные, касающиеся структурной организации и функции молекул ВКМ, их рецепторов и внеклеточных протеаз, регулирующих индукцию и поддержание синаптических изменений. Отмечается, что регулируемая нейрональной активностью секреция и активация протеаз ведет к локальному расщеплению молекул ВКМ и выделению сигнальных фрагментов. Эти молекулы регулируют динамику постсинапти-ческих рецепторов и актинового цитоскелета, рост дендритных шипиков и формирование новых дендритных филоподий.
Ключевые слова: внеклеточный матрикс, перинейрональные сети, мозг, рецепторы, протеазы, пластичность.
МОЛЕКУЛЫ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА МОЗГА: СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ
Внеклеточный матрикс (ВКМ) в мозге млекопитающих состоит из молекул, синтезируемых и секретируемых нейронами и глиальными клетками (рисунок), которые в различных сочетаниях формируют стабильные агрегаты в межклеточном пространстве [1]. В зрелом мозге ВКМ претерпевает медленные изменения и ограничивает структурные перестройки, но поддерживает множество физиологических процессов, включая си-наптическую пластичность и гомеостатическую регуляцию.
Структурная и молекулярная организация ВКМ в ЦНС является гетерогенной и зависит от типа клеток и субклеточных доменов, которые связываются с матриксом. В большинстве случаев компоненты внеклеточного матрикса — это не-сульфатированный и несвязанный ковалентно с белком гликозаминогликан гиалуроновая кислота; ковалентно связанные с белком гликозамино-
*Адресат для корреспонденции: 603950, г. Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23; тел.: +7 (904) 797-55-50, e-mail: mukhinaiv@mail.ru.
гликаны, в составе хондроитин сульфат протео-гликанов — версикана, бревикана, нейрокана, аг-грекана, и фосфакана; гепаран сульфат протеогликаны — синдеканы, глипиканы, агрин и перлекан; и гликопротеины — тенасцин-С и тенас-цин-Я, фибронектин, ламинины, и тромбоспон-дины [2—8]. В дополнение к вышеупомянутым основным компонентам, ВКМ содержит широкий спектр секретируемых ростовых факторов и других (таМсеПи1аг) белков, которые регулируют взаимодействия клеток между собой и с матриксом.
В центральной нервной системе существует несколько форм внеклеточного матрикса. К ним относятся: (1) перинейрональные сети, которые окружают тела клеток, проксимальные дендриты и начальные сегменты аксонов некоторых нейронов; (2) перисинаптический матрикс в нейропиле; (3) базальная мембрана, входящая в состав капилляров и посткапиллярных венул и являющаяся неотъемлемой частью гематоэнцефалического барьера в ассоциации с перицитами, периваскуляр-ной микроглией и астроцитами; (4) небольшие области в стенках боковых желудочков мозга, активирующие ростовые факторы в нишах роста нейральных стволовых клеток; (5) синаптический матрикс [9].
Роль внеклеточтого матрикса (ВКМ) в синаптической пластичности. (1) Нейроны и глиальные клетки секретируют молекулы ВКМ во внеклеточное пространство; (2) Расщепление молекул ВКМ внеклеточными протеазами; (3) Молекулы ВКМ и продукты их протеолиза активируют ВКМ рецепторы и влияют на ионные каналы; (4) Активация ВКМ рецепторов влияет на фосфорилирование, экзо- и эндоцитоз постсинаптических рецепторов; (5) Активация ВКМ рецепторов влияет на актиновый цитоскелет.
Наиболее выраженные и изученные скопления молекул ВКМ в ЦНС — это перинейрональные сети [10, 11]. Они богаты гиалуроновой кислотой и хондроитин сульфат протеогликанами, белками, соединяющими хондроитин сульфат протеоглика-ны с гиалуроновой кислотой (link proteins), и те-насцином-R, который может образовывать диме-ры или тримеры и, таким образом, взаимодействовать с несколькими лектиканами, стабилизируя перинейрональные сети. Дефицит в тенасцине-R и энзиматическое расщепление либо хондроитин сульфатов или гиалуроновой кислоты приводит к нарушению развития перинейрональных сетей in vitro и in vivo.
Перинейрональные сети в коре головного мозга и гиппокампе в основном связаны с ГАМКер-гическими интернейронами, экспрессирующими кальций-связывающий белок парвальбумин. В экспериментах in vitro было показано, что для формирования перинейрональных сетей необходима активность рецепторов альфа-амино-3-гидрок-си-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA) и потенциалзависимых кальциевых кана-
лов L-типа [12]. Формирование перинейрональных сетей является длительным процессом, зависящим от активности мозга. Так, в экспериментах in vivo с ферментативным разрушением периней-рональных сетей у взрослых грызунов показано, что для полного восстановления этих структур необходимо несколько месяцев [13].
ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ ПРОТЕОГЛИКАНЫ
Хондроитин сульфат протеогликаны группируются в секретируемые, мембран-связанные и гли-кофосфатидил-инозитол связанные формы. Существуют доказательства, что данные структуры вовлечены в нейрональную пластичность [14, 15], нейропротекцию [16, 17], и поддержание ионного гомеостаза вокруг активных нейронов [18, 19, 20].
Лектиканы. Версикан, аггрекан, нейрокан и бревикан составляют семейство гиалуронан-свя-зывающихся хондроитин сульфат протеоглика-нов, называемых лектиканами [21, 22]. Лектиканы имеют общую структуру, включающую домены EGF, Sushi, Ig и Link. Центральные их области со-
стоят из доменов прикрепления гликозаминглика-нов различной длины. Их же N- и С-концы содержат высоко гомологичные глобулярные домены, такие как Ig-подобный и гиалуроновую кислоту-связывающий домены на N-конце, а также сходный с эпидермальным фактором роста, лектин-подобный и сходный с комплемент регулирующим белком домены на С-конце [23, 24]. За исключением гликофосфатидил-инозитол связанной формы бревикана, все лектиканы являются секретируемыми протеогликанами. Лектиканы взаимодействуют с гиалуроновой кислотой и те-насцином-R [25, 26].
Фосфакан, как один из секретируемых хондро-итин сульфат протеогликанов, представляет собой внеклеточный домен трансмембранного рецептор-подобного белка тирозинфосфатазы р (RPTPp) [27].
Хондроитин сульфаты состоят из повторяющихся дисахаридных единиц D-глюкуроновой кислоты (GlcUA) and ^-ацетил^-галактозамина (GalNAc). Расщепление хондроитин сульфатов хондроитиназой АВС (ChABC) повышает способность нервной ткани к структурной пластичности, скорее всего за счет снижения "барьерной" функции ВКМ и повышения возбудимости ГАМКерги-ческих интернейронов. Привлекательной гипотезой является то, что медленные гомеостатические процессы, противодействующие повышению возбудимости в ответ на ChABC, могут привести к ин-гибированию возбуждающего входа на ГАМКер-гических интернейронах и разторможению нейронных сетей [28]. Концептуально очень важно, что ChABC переводит нейронную сеть в неустойчивое состояние. Было показано, что введение хондроитиназы ABC в зрительную кору в конце критического периода, определяющего стабилизацию функций нейронных сетей мозга, реактивирует чувствительность к монокулярной деприва-ции. Кроме того, инъекция ChABC во взрослую зрительную кору крысы приводит к структурному и функциональному восстановлению после монокулярной депривации. Таким образом, введение ChABC может являться терапевтической стратегией для лечения пациентов со сниженной остротой зрения (амблиопией) [29]. Молекулярные механизмы, опосредующие эти эффекты зрительной пластичности, полностью не выяснены. Помимо вышеуказанного воздействия ChABC на интернейроны, ChABC может приводить к торможению сигнального пути хондроитин сульфатов, действующих через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), ГТФазу RhoA и ее эффектор ROCK, и тем самым способствовать структурной пластичности. Напротив, воздействие ChABC может вызвать значительную активацию протеинкиназы Erk1, участвующей в синаптической пластичности возбуждающих синапсов.
ГЕПАРАН СУЛЬФАТ ПРОТЕОГЛИКАНЫ
Агрин. Гепаран сульфат протеогликан агрин кодируется одиночным геном, это ключевой организатор формирования постсинаптических структур в нервно-мышечном соединении. Экспрессия аг-рина зависит от нейронной активности и степени зрелости синаптических контактов [29, 30]. Агрин способен активировать ген немедленного ответа е-Юз, следовательно, может осуществлять модуляцию нейронной активности [31].
Синдеканы. Синдеканы относятся к гепаран сульфат протеогликанам, которые располагаются в плазматической мембране клеток, где выполняют функции рецепторных молекул (см. ниже). Протеолитическое расщепление внеклеточного домена синдеканов, однако, приводит к генерации фрагментов, которые могут быть интегрированны в ВКМ. Цитоплазматические концы синдеканов могут взаимодействовать с актиновым цитоскеле-том, что обеспечивает связь цитоскелета с внеклеточным матриксом.
Гиалуроновая кислота. Гиалуроновая кислота (синонимы: гиалуронат, гиалуронан) представляет собой полимер, состоящий из остатков D-глюку-роновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина, соединенных поочередно 1,4- и 1,3-гликозидными связями. Молекула гиалуроновой кислоты может содержать до 25000 дисахаридных звеньев и имеет молекулярную массу от 5 до 20000 кД
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.