МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2011, том 45, № 1, с. 3-6
УДК 577.083.3
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ИММУНОЛОГИЯ - НА СТЫКЕ ВЕКОВ,
НА СТЫКЕ ДИСЦИПЛИН
© 2011 г. С. А. Недоспасов1, 2*
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта, Москва, 119991 2Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва, 119991 Поступила в редакцию и принята к печати 02.09.2010 г.
Этот специальный выпуск журнала "Молекулярная биология" посвящен актуальным проблемам молекулярной иммунологии, вирусологии и смежных наук: молекулярной генетики, биохимии и клеточной биологии. Вниманию читателей предлагается ряд обзоров, а также оригинальные экспериментальные работы. Этот номер подготовлен в очень сжатые сроки и, разумеется, никак не может претендовать на охват всех направлений современной науки.
ИСТОРИЧЕСКИЙ КОНТЕКСТ
Во второй половине ХХ века произошли две революции в иммунологии. Во-первых, это революция в изучении клеточных и молекулярных механизмов адаптивного иммунитета; во-вторых — это открытие механизмов врожденного иммунитета и переосмысление его значения [1]. Можно считать, что на стыке ХХ и XXI веков возникла новая—молекулярная—иммунология, естественным образом вобравшая в себя не только достижения предыдущих исследований и теорий, но в значительной мере сместившая акценты с одних явлений и механизмов на другие. Этот период ренессанса продолжается и сейчас и, скорее всего, он продлится еще не один десяток лет. Современное понимание взаимодействий разных ветвей иммунитета — кроме его чисто теоретического значения — поможет развитию новых иммунологических подходов к борьбе с различными болезнями как человека и животных, так и растений. Напомним, что современной наукой не решены проблемы защиты человечества от вирусных и бактериальных инфекций, вызывающих СПИД, малярию и туберкулез.
Как известно, приобретенный иммунитет имеется только у очень небольшой доли всех живых организмов, но поскольку он есть у человека, то ему традиционно и отводилась главная роль в изучении иммунологии, в чем легко убедиться, полистав современный учебник по иммунологии. С другой стороны, можно отметить, что теории врожденного иммунитета, несмотря на разработку некоторых их аспектов основоположниками иммунологии еще 100 лет назад (таких например, как теория фагоцитоза И.И. Мечникова), применительно к человеку, долгое время находились на правах Золушки.
* Эл. почта: sergei.nedospasov@googlemail.com
Врожденный и приобретенный иммунитет различаются по принципам распознавания и типам рецепторов, которые вовлечены в такое распознавание. О рецепторах врожденного иммунитета животных и растений речь пойдет в нескольких обзорах этого номера журнала. О приобретенном (или адаптивном) иммунитете имеет смысл сказать несколько слов в этой вводной главе, поскольку дальше эти проблемы обсуждаться не будут.
Итак, все виды, у которых найден приобретенный иммунитет, — от челюстных позвоночных и выше — обладают способностью соматически генерировать огромное разнообразие рецепторов (как на В-, так и на Т-лимфоцитах). Закодировать все эти специфичности в геноме "обычным способом", по принципу "один ген — один рецептор", было бы невозможно, хотя в геноме имеется значительный репертуар генных сегментов, из которых по кусочкам будут собраны иммунные рецепторы. У млекопитающих уникальными ферментами, активирующими рекомбинацию и обеспечивающими перестройку иммуноглобулиновых генов, являются компоненты рекомбиназного комплекса, RAG-1 и RAG-2 (Recombination Activating Genes), открытые в лаборатории Д. Балтимора (Baltimore) [2]. Предполагается, что гены RAG были приобретены предшественником челюстных позвоночных путем горизонтального переноса от какого-то древнего патогена, вирусного или бактериального. У круглоротых и птиц иммунные рецепторы разной специфичности образуются в результате генной конверсии. Фундаментальный аспект этих способов возникновения рецепторов заключается в том, что каждый из них имеет случайную специфичность (включая и те рецепторы, которые не могут быть использованы и будут отброшены), а нужные для организма специфичности могут затем быть отобраны в ходе процес-
сов селекции в онтогенезе. Система адаптивного иммунитета основана на белковых клеточных рецепторах, в состав которых включены иммуноглобу-линовые домены, имеющиеся как на В-, так и на Т-клетках. Исключение составляют круглоротые, у которых распознающие домены содержат лейцин-богатые повторы и отдаленно напоминают распознающие блоки некоторых рецепторов врожденного иммунитета [3]. Повторим, что гены, кодирующие эти рецепторы, существуют в геноме как отдельные сегменты, которые объединяются по некоторым правилам либо в ходе рекомбинации, либо с помощью генной конверсии.
Таким образом, В-клеточные рецепторы (растворимой формой которых являются всем известные антитела) и Т-клеточные рецепторы, следуя собственным правилам узнавания ("антиген—антитело" для рецепторов В-клеток, "чужое в контексте своего" — для рецепторов Т-клеток), могут распознать практически любую молекулярную структуру.
Врожденное же иммунное распознавание, которое есть у всех организмов, и у животных, и у растений, полностью основано на рецепторах (сенсорах), которые запрограммированы в геноме по принципу "один ген — один рецептор", так что соответствующие гены уже не могут претерпеть изменений в онтогенезе за счет рекомбинаций. Очевидно, что количество таких рецепторов ограничено, т.к. организм "может выделить" на обеспечение врожденного иммунного распознавания только ограниченное число генов. Поэтому рецепторы, которые участвуют во врожденном иммунном распознавании, эволюционировали с таким "расчетом", чтобы оказаться специфичными к микробным мишеням ("паттернам"), которые инвариантны и консервативны во всем классе микробов. Пригодная для врожденного распознавания химическая структура, очевидно, должна отсутствовать в клетках организма-хозяина, причем наиболее естественные молекулы для распознавания — компоненты клеточной стенки бактерий. Врожденное распознавание вирусов, которые используют биосинтетический аппарат клетки-хозяина, менее тривиально, и некоторые механизмы этого процесса стали известны в самое последнее время.
Принцип распознавания консервативных молекулярных структур (или молекулярных "паттернов") и составляет принцип паттерн-распознавания (Pattern Recognition Principle), предложенный Ч. Дженуэем (Janeway) [4]. Это один из самых универсальных и самых важных принципов распознавания "чужого" врожденной иммунной системой. Рецепторы, распознающие такие молекулярные паттерны, в англоязычной литературе называют Pattern Recognition Receptors (PRR).
Еще один принцип распознавания "отсутствия своего" (отсутствия "молекулярного пароля") используется в механизме функционирования NK-клеток [5], а также в альтернативном пути активации комплемента — в двух компонентах врожденной защиты организма, которые в этом выпуске журнала более подробно не рассматриваются.
В настоящее время из рецепторов врожденного иммунитета наиболее хорошо изучены Toll-рецеп-торы, которые первоначально открыты не в иммунологическом контексте, а в контексте биологии развития плодовой мушки [6]. Ж. Хоффманн (Hoffmann) и его коллеги [7] в Страсбурге в середине 90-х годов прошлого века экспериментально показали, что этот рецептор участвует в защите только от одного вида инфекций — грибковых. Спустя короткое время гены рецепторов, похожих на Toll, были обнаружены и проклонированы у человека [8] и получили общее название TLR — Toll-Like Receptors, (Toll-подобные рецепторы). Позднее выяснилось, что таких рецепторов у млекопитающих около десяти, причем, в отличие от дрозофилы, эти рецепторы участвуют в распознавании и защите не только от грибковых, но также от вирусных и бактериальных инфекций [9]. Например, TLR4 распознает ли-пополисахарид грамотрицательных бактерий — уникальный компонент клеточной стенки, характерный именно для этого класса бактерий [10]. Последнее обстоятельство было установлено путем комбинации генетических и биохимических подходов. Интересно, что иммунная система дрозофилы, "подарившая" нам Toll-рецепторы, не взаимодействует с липополисахаридом и распознает грамотри-цательные бактерии с помощью механизма, которого нет у млекопитающих [11].
Еще один раздел современной молекулярной иммунологии, который заслуживает комментариев в этой вводной главе, имеет отношение к цитоки-нам. Цитокины — составная часть молекулярных механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Эти белковые молекулы продуцируются всеми клетками иммунной системы, причем не только гематопоэтического, но и стромального происхождения. Цитокины могут дейстовать на те же или на другие клетки через высокоаффинные рецепторы, запуская каскады внутриклеточной сигнализации, которые могут приводить к активации или репрессии клеточных функций, к запуску диффе-ренцировки или апоптоза и т.д. Цитокины могут действовать дистально и системно (как это делают гормоны, причем рецепторы цитокинов структурно родственны некоторым классам рецепторов белковых гормонов), но могут действовать местно и ауто-кринно и даже только на те клетки, которые находятся в непосредственном контакте с клеткой-про-
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ИММУНОЛОГИЯ - НА СТЫКЕ ВЕКОВ
5
дуцентом. Многие цитокины объединены в семейства и передают сходный внутриклеточный сигнал через родственные рецепторы. Зачем организму нужна такая избыточность, вырожденность? Скорее всего, это связано с необходимостью раздельной регуляции сходных по функции генов и сигнальных каскадов в разных видах клеток иммунной системы или в разных физиологических ситуациях.
Важные аспекты молекулярных механизмов им-мунорегуляции и на уровне клеток, и на уровне организма связаны с транскрипционными программами, запускаемыми цитокинами в клетках-мишенях, а также с механизмами регуляции экспрессии генов цитокинов, в том числе, как следствие активации иммунных рецепторов.
Функции конкретных цитокинов рассматриваются в нескольких статьях этого номера. В частности, актуальной проблемой является регуляция ци-токинов на уровне транскрипции, так как именн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.